MODUL ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA LEHER 2022

Tim Penyusun 1. Prof. dr. Bambang Hermani, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.L.F.(K) 2. Prof. Dr. dr. Farhat, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Ked(ORL-HNS) 3. Prof. Dr. dr. Widodo Ario Kentjono, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 4. Dr. dr. Achmad Chusnu Romdhoni, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 5. Dr. dr. Agung Dinasti Permana, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 6. Dr. dr. Camelia Herdini, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 7. Dr. dr. Fauziah Fardizza, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.L.F.(K), FICS 8. Dr. dr. Imam Prabowo, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 9. Dr. dr. Nani Iriani Djufri, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 10. Dr. dr. Nova Audrey Luetta Pieter, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., FICS 11. Dr. dr. Sagung Rai Indrasari, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 12. Dr. dr. Soehartono, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., FICS 13. Dr. dr. Sukri Rahman, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., FACS 14. Dr. dr. Yussy Afriani Dewi, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes., FICS 15. dr. Marlinda Adham, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., PhD., FACS 16. dr. Ade Burhanudin, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 17. dr. Benny Kurnia, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 18. dr. Chippy Ahwil, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 19. dr. Denny Satria Utama, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Si.Med., FICS 20. dr. Eriza, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 21. dr. Fadhlia, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Ked(ORL-HNS) 22. dr. Hamsu Kadriyan, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Kes 23. dr. Ibnu Harris Fadillah, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 24. dr. I Gde Ardika Nuaba, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., FICS 25. dr. Ika Dewi Mayangsari, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 26. dr. Ita Wahyuni, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 27. dr. Izry Naomi Lumbantobing, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Ked (ORL-HNS)., FICS 28. dr. Ni Ketut Susilawati, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., FICS 29. dr. Slamet Suwondo, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 30. dr. Willy Yusmawan, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K)., M.Si.Med 31. dr. Yulvina, Sp.T.H.T.B.K.L., Subsp.Onk.(K) 32. dr. Kartika Sudrajat Budi Setyawan, Sp.T.H.T.B.K.L 33. dr. Karisma Prameswari Patria Mahatmi, Sp.T.H.T.B.K.L

KATA PENGANTAR Assalammu’alaikum Wr.Wb. Alhamdulillahirobbil ‘alamin, saya panjatkan puja dan puji syukur kehadirat Allah swt yang senantiasa melimpahkan segala rahmat, taufik dan hidayah-Nya sehingga dapat menyelesaikan penyusun Buku Modul Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala Leher (IK THTBKL) edisi ketiga ini. Modul ini disusun untuk memenuhi kebutuhan peserta pendidikan dokter spesialis THTBKL yang merupakan penyempurnaan edisi kedua, pemenambahan beberapa materi sesuaikan dengan perkembangan ilmu pengetahuan serta ketrampilan baru guna meningkatlan mutu proses pendidikan dokter spesialis THTBKL di Indonesia Selaras dengan dimulainya program fellowship serta persiapan pembukaan program pendidikan Subspesialisasi THTBKL, modul Pendidikan dokter spesialis THTBKL ini disusun agar pendidikan spesialis THTBKL terjaga menjadi satu kesatuan yang mendalam antara ketiga program pendidikan tersebut. Selain itu Buku Modul ini dapat menjadi pedoman untuk melaksanakan pendidikan secara terstruktur dan berkualitas, dimulai dari perencanaan, pelaksanaan, monitoring hingga proses evaluasi secara berkesinambungan. Hal tersebut bertujuan agar lulusan peserta program studi IK THTBKL mempunyai kompetensi akademik dan kompetensi profesional unggul seiring berkembangnya jaman. Pada era baru ini para lulusan Dokter Spesialis THTBKL diharapkan memiliki kemampuan akademik professional bertaraf internasional, inovatif dan tangguh yang mampu berkiprah secara global sesuai Visi dan Misi Pendidikan Spesialis THTBKL. Semoga dengan terbitnya Buku Modul ketiga ini program pendidikan dokter spesialis THTBKL semakin maju dan menghasilkan pencapaian lulusan yang unggul, kompeten dan berkualitas. Apresiasi kami yang setinggi-tingginya kepada seluruh teman sejawat, Profesor Dokter, atas komitmen, dedikasi, serta pemikiran dan waktu yang telah diberikan terutama dalam suasana pandemi Covid-19. Keterbatasan jarak dan keadaan Pandemi telah membuka peluang pengembangan komunikasi, diskusi dan ujicoba modul ketiga, secara digital (TIK), sehingga kita dapat berkoordinasi, produktif menyelesaikan buku modul Ilmu Kesehatan Telinga Hidung Tenggorok Bedah Kepala dan Leher edisi ketiga ini. Semoga modul ini dapat bermanfaat bagi kita semua, khususnya para peserta didik dan semua yang kita lakukan selalu mendapat ridha Allah SWT. Wassalammu’alaikum Wr.Wb. Ketua Umum Kolegium IK THTBKL Indonesia Dr. dr. Trimartani, Sp T.H.T.B.K.L., F.P.R(K)., MARS

VII. ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER VII.1 PRINSIP DASAR ONKOLOGI KEPALA LEHER VII.2 PRINSIP RADIOTERAPI KEGANASAN KEPALA LEHER VII.3 PRINSIP DASAR KEMOTERAPI DAN TERAPI SISTEMIK LAINNYA PADA KEGANASAN KEPALA LEHER VII.4 NEOPLASMA RONGGA MULUT VII.5 TUMOR VASKULER KEPALA LEHER VII.6 KARSINOMA NASOFARING VII.7 NEOPLASMA OROFARING VII.8 NEOPLASMA HIDUNG DAN SINUS PARANASAL VII.9 LIMFOMA KEPALA LEHER VII.10 NEOPLASMA KELENJAR LIUR DAN RUANG PARAFARING VII.11 NEOPLASMA HIPOFARING VII.12 NEOPLASMA KELENJAR TIROID DAN PARATIROID VII.13 NEOPLASMA ESOFAGUS 1/3 PROKSIMAL VII.14 KARSINOMA LARING VII.15 KARSINOMA LEHER VII.16 NEOPLASMA JINAK LEHER VII.17 NEOPLASMA KULIT PADA KEPALA LEHER VII.18 NEOPLASMA TRAKEOBRONKIAL VII.19 NEOPLASMA TULANG DAN LESI ODONTOGENIK SEKITAR WAJAH VII.20 KARSINOMA TELINGA VII.21 SARKOMA DAN TUMOR JARINGAN LUNAK KEPALA LEHER

MODUL UTAMA ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER MODUL VII.1 PRINSIP DASAR ONKOLOGI KEPALA LEHER EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER 2022

DAFTAR ISI A. WAKTU .......................................................................................................... 1 B. PERSIAPAN SESI .......................................................................................... 1 C. REFERENSI .................................................................................................... 1 D. KOMPETENSI ................................................................................................ 1 E. GAMBARAN UMUM .................................................................................... 2 F. TUJUAN PEMBELAJARAN ......................................................................... 2 G. METODE PEMBELAJARAN ........................................................................ 2 H. EVALUASI ..................................................................................................... 3 I. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF ............................. 3 J. MATERI PRESENTASI ................................................................................. 5 K. MATERI BAKU ............................................................................................. 9

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 1 MODUL VII.1 ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER: PRINSIP DASAR ONKOLOGI KEPALA LEHER A. WAKTU Proses Pengembangan Kompetensi Alokasi Waktu Sesi di dalam kelas Sesi dengan fasilitasi Pembimbing Waktu: 2 x 50 menit (classroom session) 1 x 60 menit (coaching session) B. PERSIAPAN SESI 1. Materi presentasi: o Power point o LCD 2. Kasus: - 3. Sarana dan alat bantu latih: (disesuaikan dengan pencapaian kompetensi): o Penuntun belajar (learning guide): terlampir o Tempat belajar (training setting): ruang kuliah o Komputer/laptop o Infocus C. REFERENSI 1. Guo T. Califano JA. Molecular Biology and Immunology of Head and Neck Cancer. Surg Oncol Clin N Am.2015;24:397-407 2. Grivennikov SI, Greten FR, Karin M. Immunity, inflammation, and cancer. Cell. 2010;140(6):883-99. 3. Vaezi A, Grandis JR: Head and Neck Tumor Biology. In: BJ Bailey, et al., eds. Head and Neck Surgery±Otolaryngology.Vol 2. 5th Ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins: 2014. 5 ed. p. 1645-71 4. Issaeva N, Yarbrough W.Tumor Biology of Head and Neck Cancer. In: Chan Y, *RGGDHG -& (GLWRUV .-/HH¶V (VVHQWLDO 2WRODU\QJRORJ\ +HDG DQG 1HFN Surgery. 11th (ed). United States: McGraw-Hill education. 2016. p. 740-45 D. KOMPETENSI 1. Pengetahuan Setelah mengikuti sesi ini peserta mampu memahami proses imunologi tumor. 2. Keterampilan Setelah mengikuti sesi ini peserta didik diharapkan terampil menjelaskan tentang: a. Karakteristik dan perubahan sel pada tumor b. Profil antigen yang membedakan antara jaringan normal dan jaringan tumor c. Pengaruh imunitas tubuh terhadap sel tumor d. Faktor imunologi yang berperan dalam terjadinya tumor

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 2 E. GAMBARAN UMUM Imunologi tumor adalah interaksi antara sel-sel yang berpengaruh terhadap sistem imun dengan sel-sel tumor. Imunologi tumor merupakan interdisiplin ilmu, cabang dari biologi yang mempelajari mengenai pengaruh sistem imun terhadap progresifitas dan perkembangan sel kanker. Aplikasi dari ilmu ini adalah imunoterapi dan kemoterapi pada keganasan. F. TUJUAN PEMBELAJARAN a. Tujuan pembelajaran umum Setelah mengikuti sesi ini, setiap peserta didik diharapkan dapat memahami respons imun tubuh terhadap tumor terutama di daerah kepala dan leher. b. Tujuan pembelajaran khusus Setelah mengikuti sesi ini, setiap peserta didik diharapkan mampu untuk: 1. Mengetahui karakteristik dan perubahan sel pada tumor (tingkat kompetensi K2, A2) 2. Mengetahui profil antigen yang membedakan antara jaringan normal dan jaringan tumor (tingkat kompetensi K2, A2) 3. Mengetahui pengaruh imunitas tubuh terhadap (tingkat kompetensi K2, A2) sel tumor 4. Mengetahui faktor imunologi yang berperan dalam terjadinya tumor (tingkat kompetensi K2, A2) G. METODE PEMBELAJARAN Tujuan 1. Mengetahui karakteristik dan perubahan sel pada tumor. Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: භ Referat atau භ Mini lecture atau Harus diketahui: භ Karakteristik sel tumor භ Perubahan sel pada tumor Tujuan 2. Mengetahui profil antigen yang membedakan antara jaringan normal dan jaringan tumor. Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: භ Referat atau භ Mini Lecture atau Harus diketahui: භ Profil antigen pada jaringan normal dan jaringan tumor Tujuan 3. Mengetahui pengaruh imunitas tubuh terhadap sel tumor Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: භ Referat atau

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 3 භ Mini Lecture Harus diketahui: භ Pengaruh imunitas tubuh terhadap sel tumor Tujuan 5. Mengetahui faktor imunologi yang berperan dalam terjadinya tumor Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: භ Referat භ Mini Lecture Harus diketahui: භ Faktor imunologi yang berperan dalam terjadinya tumor H. EVALUASI 1. Pada awal pertemuan dilaksanakan pretest dalam bentuk essay sesuai dengan tingkat masa pendidikan, yang bertujuan untuk menilai kinerja awal yang dimiliki peserta didik dan untuk mengidentifikasi kekurangan yang ada. 2. Selanjutnya dilakukan small group discussion bersama dengan fasilitator untuk membahas kekurangan yang teridentifikasi, membahas isi dan hal-hal yang berkenaan dengan penuntun belajar. 5. Self assesment dan Peer Assisted Evaluation dengan mempergunakan penuntun belajar. 6. Pendidik/ fasilitas: - Penjelasan lisan dari peserta didik/ diskusi - Kriteria penilaian keseluruhan : cakap/ tidak cakap/ lalai 7. Di akhir penilaian peserta didik diberi masukan dan bila diperlukan diberi tugas yang dapat memperbaiki kinerja (task-based medical education) 8. Pencapaian pembelajaran: - Ujian akhir stase, setiap divisi / unit kerja oleh masing-masing sentra pendidikan T.H.T.K.L lanjut oleh kolegium Ilmu Kesehatan T.H.T.K.L. - Ujian akhir dilakukan pada akhir pendidikan oleh Kolegium Ilmu Kesehatan T.H.T.K.L I. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF 1. Kuesioner sebelum pembelajaran Soal: 1. Siklus sel: A. Setelah mitosis, sel memasuki fase G2, yaitu fase dimana sel sangat aktif tetapi tidak mensintesis DNA. B. Pada fase G0/G1 kandungan DNA N (haploid). C. Siklus sel berlajut ke fase M, dimana terjadi sintesis DNA. D. Pada fase G2, sel akan membelah diri menjadi 2 sel diploid. E. Waktu yang diperlukan untuk satu siklus sel terjadi pada fase M.

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 4 Jawaban: D 2. Sifat umum sel kanker: A. Dapat tumbuh tetapi memerlukan rangsangan eksogen B. Sensitif terhadap sinyal anti pertumbuhan C. Mempunyai kemampuan apoptosis yang menurun D. Mempunyai kemampuan proliferasi yang tidak terbatas E. Tidak dapat menghindar dari sistem imun Jawaban: C 3. Berbagai proses yang bertanggung jawab atas perubahan proto-onkogen menjadi onkogen adalah: A. Aktivasi akibat duplikasi, transduksi, dan penyisipan retrovirus B. Aktivasi akibat translokasi kromosom C. Aktivasi akibat sintesis DNA D. Aktivasi akibat perubahan ekspresi gen E. Aktivasi akibat perubahan struktur protein Jawaban: B 2. Kuesioner tengah pembelajaran Soal : 1. Faktor pertumbuhan yang mempunyai potensi onkogenik adalah: A. Interleukin 4 B. TGF¢ C. EGFR D. TGF£ E. Wnt-3 Jawaban: B 2. Yang termasuk onkogen pada karsinoma sel skuamosa kepala dan leher adalah? A. PTEN B. SMAD 4 C. FHIT D. P16 E. EGFR Jawaban: E 3. Adanya peningkatan berlebihan BcL-2 dan BcL-X dapat mengakibatkan ? A. Penurunan apoptosis sel B. Peningkatan berlebihan p53 C. Proliferasi vaskular D. Peningkatkan sel kanker

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 5 Jawaban: A 3. Kuesioner akhir pembelajaran Soal: 1. Imunitas seluler: A. Fungsi penting dari sel NK adalah sebagai pro tumor B. TGF£ yang mengawali apoptosis C. Tumor dapat mengekspresikan antigen dan memicu CTL spesifik yang dapat menghancurkan tumor itu sendiri D. Limfosit yang berikatan dengan self-antigen tidak mengalami apoptosis E. Antibodi membentuk kompleks imun yang mencegah sitotoksisitas sel T Jawaban: C 2. Sel imun yang berperan dalam terapi keganasan adalah: A. Neutrofil B. Limfosit B C. Monosit D. Makrofag E. Basofil Jawaban: D 4. Mekanisme escape: A. Supresi terhadap sel-sel B. Apoptosis sel efektor C. Merangsang terbentuknya sel B D. Menurunkan angiogenesis E. Imunosupresi ada lingkungan di luar tumor Jawaban: B J. MATERI PRESENTASI Slide 1-2: Judul dan Imunologi tumor

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 6 Slide 3: Karakteristik tumor

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 7 Slide 4 : Perubahan sel tumor Slide 5: Faktor-faktor yang berperan dalam respon imunologi pada tumor

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 8 Slide 6: Sel imun yang berperan Slide 7: Profil antigen tumor dan jaringan normal

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 9 Slide 8 : Peran sistem imun terhadap tumor K. MATERI BAKU Imunologi Tumor Sistem imun adalah sistem perlindungan dari pengaruh luar biologis yang dilakukan oleh sel dan organ pada suatu organisme. Jika sistem kekebalan bekerja dengan benar, sistem ini akan melindungi tubuh terhadap infeksi bakteri dan virus serta menghancurkan sel kanker dan zat asing lain dalam tubuh. Sistem kekebalan juga memberikan pengawasan terhadap sel tumor. Imunologi tumor merupakan cabang dari imunologi yang mempelajari interaksi antara sistem imunitas tubuh dan tumor. Bidang ini berkembang dari penelitian yang bertujuan untuk menemukan immunoterapi tumor yang inovatif untuk mengobati dan menghambat perkembangan penyakit. Respons imun, termasuk pengenalan terhadap antigen - tumor tertentu, adalah suatu pengetahuan yang diperoleh untuk mendorong perkembangan terapi spesifik (vaksin dan terapi antibodi) dan petanda tumor berbasis tes diagnostik. Fungsi sistem imun adalah fungsi protektif terhadap tumor yang mempunyai peran: 1. Melindungi individu dari perkembangan tumor yang diinduksi virus dengan mengeliminasi atau menekan virus tersebut. 2. Mengeliminasi patogen dan meredakan inflamasi secepatnya sehingga dapat mencegah terbentuknya lingkungan inflamasi yang kondusif untuk perkembangan tumor. 3. Mengidentifikasi secara spesifik dan mengeliminasi sel tumor berdasarkan ekspresi antigen atau molekul spesifik tumor berdasarkan ekspresi antigen atau molekul spesifik tumor yang terbentuk akibat perubahan sel yang menjadi ganas. Peran ini disebut sebagai immune surveillance.

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 10 Banyak tumor ganas yang tetap bisa tumbuh pada individu yang imunokompeten karena immune surveillance terhadap tumor ganas ini relative tidak efektif. Sistem imun pada keadaan ini juga berfungsi menyeleksi varian sel tumor dengan imunogenitas rendah yang tidak dikenal oleh sistem imun sehingga tumor berkembang melalui mekanisme escape atau menghindari pengenalan dan eliminasi. Perkembangan tumor dipengaruhi oleh banyak faktor dan umumnya merupakan interaksi antara faktor gen dan lingkungan, khususnya lingkungan mikro sekitar tumor. Faktor Genetik dan Epigenetik Proliferasi dan maturase atau diferensiasi sel normal diatur oleh sejumlah proto- onkogen yang merangsang pertumbuhan dan dan berbagai anti onkogen atau gen supresor yang menghambat pertumbuhan. Perubahan genetik merujuk pada pewarisan informasi atas perubahan sekuen DNA, selain itu terdapat mekanisme epigenetik. Perubahan epigenetik merujuk pada perubahan fungsi gen tanpa disertai perubahan sekuen DNA. Perubahan epigenetik merupakan perubahan/ gangguan transkripsi gen yang tidak disebabkan perubahan sekuen DNA. Tetapi berdasarkan variasi struktur kromatin. Berbeda dengan mutasi (perubahan sekuen DNA) yang ireversibel, perubahan epigenetik ini bersifat reversibel dan stabil selama pembelahan sel dan dapat diwariskan pada anak. Faktor Lingkungan Respons inflamasi dapat meningkatkan angiogenesis, promosi perkembangan, dan penyebaran tumor, menyebabkan imunosupresi lokal dan instabilitas genomik. Respons inflamasi memegang peran penentu dalam berbagai stadium perkembangan tumor, mulai dari inisiasi, promosi, konversi maligna, invasi, dan metastasis. Lingkungan mikro tumor meningkatkan laju mutase dan proliferasi. Hubungan inflamasi dengan sel kanker bukan hubungan satu arah. Kerusakan DNA dalam sel kanker dapat berakibat inflamasi makin berat dan mempromosikan tumorigenesis. Reactive Oxygen Species (ROS) dan Reactive Nitrogen Intermediate (RNI) yang dihasilkan oleh sel inflamatori menyebabkan mutase dalam sel yang berdekatan. Sitokin yang diproduksi oleh sel inflamasi dapat meningkatkan kadar ROS dan RNI pada sel premaligna. Inflamasi dapat menyebabkan perubahan epigenetik dan meningkatkan tumorigenesis. Peran Inflamasi dalam Inisiasi dan Promosi Tumor

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 11 Sitokin yang diproduksi oleh tumor infiltrating lymphocyte (TIL) mengaktifkan faktor transkripsi yaitu nuclear factor kappa-beta (NF-«B) dan signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) dalam sel premaligna untuk mengendalikan proses pro-tumorigenetik termasuk survival, proliferasi, pertumbuhan, angiogenesis, dan invasi. Kedua faktor tersebut menginduksi produksi kemokin yang menarik sel imun/sel inflamasi tambahan untuk mempertahankan inflamasi terkait tumor. Adanya keganasan di dalam tubuh manusia akan memicu respons imun. Respons imun yang muncul dapat berupa respons imun alami (inat) dan respons imun adaptif. Kedua respons imun tersebut dapat berupa selular dan humoral. Pada respons imun inat, respons yang muncul adalah datangnya sel-sel inflamasi ke tempat terjadinya keganasan, seperti sel NK, makrofag, granulosit, sel T non-MHC, dan sel T gamma/delta. Semua sel tersebut bersifat efektor dan berfungsi dalam membunuh sel- sel ganas. Pada respons imun adaptif, diperantarai oleh sel T. Sel T akan mengenali antigen yang dipresentasikan oleh sel APC. Antigen tersebut telah berikatan dengan molekul MHC-self. Sel tumor dapat bertindak sebagai APC tetapi molekul MHC yang dipresentasikannya lemah. Sel T yang berperan pada imunitas terhadap keganasan terutama adalah sel T-CD8 sebagai efektor dengan mengenali antigen yang berikatan dengan molekul MHC kelas I dan sel T-CD4 yang berfungsi sebagai perantara respons imun melalui molekul MHC kelas II. Respons imun terhadap keganasan terjadi secara lokal-regional pada tempat tumor tersebut berada dan juga secara sistemik. Pada respons imun lokal-regional terutama dilakukan oleh TIL (tumor infiltating limphocytes) sedangkan respons imun sistemik biasanya ditentukan melalui pemeriksaan sel-sel di sirkulasi atau dengan cara delayed- type hypersensitivity. Proses Imunostimulasi dan Imunosupresi Dalam Lingkungan MikroTumor Pada gambar diatas memperlihatkan dua kekuatan dalam lingkungan mikro yaitu stimulasi dan supresi yang mempengaruhi perkembangan tumor. Antigen tumor dan produk tumor menarik sel dendritik ke lokasi tumor. Sel dendritik menangkap antigen

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 12 tumor berubah menjadi sel dendritik matur yang menghasilkan IL-12 dan merangsang sel CD4 + /Th1 untuk memproduksi IFN-¤.Sel ini membantu ekspansi CD8 + yang dapat menghancurkan sel tumor melalui granzyme B dan perforin yang diproduksinya. Di lain pihak antigen dan produk tumor mempromosikan maturasi sel dendritik lain, menghasilkan sitokin proinflamatorik IL-6 dan TNF-Į 6HO '& LQL PHPEDQWX pembentukan sel CD4 + /Th2 yang memproduksi IL-4 dan IL-3 mengakibatkan penyingkiran tumor tidak efektif. Lingkungan imunosupresi ini juga mempromosikan pembentukan sel Treg, akumulasi makrofag, dan MDSC. Antigen Tumor Antigen pada tumor yang dapat memicu terjadinya respons imun dapat dibagi menjadi dua, yaitu Tumor Specific Antigen (TSA) yang hanya dimiliki oleh sel tumor dan Tumor-associated antigen (TAA) dapat dimiliki oleh sel tumor maupun sel tubuh yang normal. Tumor Specific Antigen merupakan antigen spesifik yang dimiliki oleh sel tumor. Antigen ini hanya dimiliki oleh sel tumor tertentu dan tidak sama dengan sel tumor yang lain walaupun diberikan stimulus karsinogen yang sama bahkan pada individu yang sama. Pengenalan TSA ini terutama diperantarai oleh MHC kelas I. Dengan dipresentasikannya antigen tersebut melalui molekul MHC I, maka akan dikenali oleh sel T-CD8+ yang akan memicu terjadinya proses sitotoksik. Pengenalan ini juga sifatnya sangat spesifik untuk jenis antigen tertentu. Tumor-associated Antigen, dimiliki pula oleh sel-sel normal tertentu. TAA merupakan protein self yang normal, sehingga TAA tidak akan memicu respons imun. Dalam hal ini kepentingan TAA dalam reaksi penolakan tumor tidak terlalu berperan, akan tetapi terdeteksinya TAA ini sangat berguna dalam penegakan diagnosis dan antibodi terhadap TAA yang dibentuk juga berguna dalam imunoterapi terhadap tumor. TAA dibagi menjadi 3 kategori: භ Tumor-associated carbohydrate antigen (TACA). Merupakan ekspresi dari bentuk abnormal glikoprotein dan glikolipid, contohnya pada antigen darah dan musin epitel. Hal ini terjadi akibat gagalnya proses glikosilasi pada sel. භ Antigen Onkofetal, atau disebut juga antigen embrionik. Umumnya diekspresikan oleh jaringan embional tetapi tidak pada jaringan normal yang matur. Contoh dari antigen ini adalah alfa-feto-protein (AFP) dan karsinoembrionik antigen (CEA). භ Differentiation antigen. Merupakan antigen yang dipresentasikan selama masa diferensiasi suatu sel. Pada sel tumor, antigen ini muncul sebagai tanda pada tahap tersebut diferensiasi sel itu terhenti. Contoh pada sel leukemia dan limfoma terdapat antigen CALLA (CD10). Mekanisme Efektor untuk Melawan Tumor 1. Limfosit T Sel T sitotoksik (CTL) menghasilkan respons imun antitumor yang efektif in vitro. Sel efektor yang berperan dalam mekanisme anti-tumor adalah sel T CD8 + . Limfosit T yang menginfiltrasi jaringan tumor (tumor infiltrating lymphocytes/TILs) mengandung sel CTL yang mempunyai kemampuan melisiskan sel tumor. Sel T CD8 + menghambat pertumbuhan sel tumor melalui efek sitotoksik khususnya untuk sel tumor yang bermetastasis. Peran sel T CD4 + tidak bersifat sitotoksik bagi tumor, tetapi berperan dalam respons antitumor serta menyekresi

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 13 TNF dan IFN¤ yang mampu meningkatkan ekrepsi molekul MHC kelas I dan sensitivitas tumor terhadap lisis oleh CTL. 2. Sel NK Sel NK berfungsi sebagai immune surveillance sehingga terdapat pada lesi-lesi premaligna dan bukan untuk tumor yang sudah lanjut, kurangnya sitokin (IL-2) pada tumor yang terutama berperan dalam aktivasi sel NK, dan fungsi sel NK untuk memfasilitasi interaksi antara sel DC dan sel T untuk memicu sistem imun untuk melawan TAA. 3. Sel iNKT Adalah subset limfosit T yang menjembatani imunitas bawaan dengan imunitas didapat. Sel ini dapat mengendalikan pertumbuhan tumor dengan cara membatasi atau menghambat Tumor Associated Macrophage (TAM). 4. Makrofag Sel makrofag (CD14+) juga banyak ditemukan pada tumor di manusia, biasanya disebut sebagai TAM. Pada fungsi normal, makrofag berperan sebagai APC dan berguna dalam mengontrol infeksi. Akan tetapi pada tumor, makrofag diprogram untuk menghambat fungsi limfosit melalui pelepasan sitokin-sitokin, prostaglandin, atau Metabolit Reaktif Oksigen (ROM, reactive oxygen metabolites). Hal tersebut terjadi akibat aktivasi TAM tersebut oleh tumor. Sitokin yang dikeluarkan antara lain IL-10 yang akan menghambat respon inflamasi, sedangkan metabolit reaktif oksigen adalah anion superoksida dan hidrogen peroksida yang dapat menghambat fungsi TIL dan menghambat proses sitotoksik. 5. Sel Dendritik (DC) Secara fenotip sel dendritik mempunyai antigen permukaan Lin- CD80+CD86+HLA-DR+, sangat banyak ditemukan pada tumor di manusia. Peran sel dendritik adalah untuk menangkap, memproses, dan mempresentasikan TAA kepada sel T. Sehingga sel T akan membentuk sel T efektor. Sel dendritik pada tumor (TADC, Tumor-associated Dendritic Cell), setelah terpapar oleh tumor akan mengalami apoptosis dan gangguan pada maturasinya. Hal ini disebabkan oleh adanya zat-zat yang berasal dari tumor (tumor derived factors), terutama gangliosida yang akan menghambat pembentukan dan fungsi dari sel dendritik. Efek gangliosida diperantarai oleh VEGF (vascular endothelial growth factor) yang dikenal sebagai faktor antidendropoeitik. Immuno Editing Lingkungan mikro tumor khususnya imunologiakan menyisakan sel tumor dengan imunogenitas rendah sehingga lebih tahan terhadap aktivitas supresi imun yang disebut immunoediting. Immunoediting memberi penekanan pada dua fungsi sistem imun yang berlawanan, yaitu fungsi protektif dan aktivitas mempromosikan terjadinya tumor. Tiga fase dalam immunoediting adalah fase eliminasi, fase equilibrium, dan fase escape. Biologi Tumor Keganasan Kepala dan Leher Analisis lanjut dari ekspresi dan alterasi gen dan protein telah menjelaskan bahwa alat ini penting untuk memperkirakan prognosis dan menentukan terapi yang sesuai untuk keganasan kepala dan leher. Upaya terbaru, Atlas Genomik Keganasan (TCGA), didukung oleh Institut Keganasan Nasional (NCI) telah menyediakan informasi mendetil mengenai defek gen yang umum dan pola ekspresi, seperti pola ekspresi protein yang ditemukan pada keganasan sel skuamosa kepala dan leher (HNSCC). Walaupun data yang

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 14 sama juga didapati pada beberapa tipe keganasan kelenjar ludah dan analisis molekuler keganasan tiroid secara cepat berkembang, kami membatasi diskusi hanya pada HNSCC. HNSCC karena HPV harus dipertimbangkan sebagai penyakit berbeda dari HNSCC akibat tembakau atau HNSCC sporadis yang terjadi pada non perokok. Secara klinis, HNSCC positif HPV (HPV+) memiliki survival yang lebih baik dibandingkan dengan HPV negatif (HPV-) yang terjadi pada kohort singkat dengan faktor risiko berbeda, dan memiliki sejumlah defek molekuler yang mengarahkan tumor. Oleh karena perbedaan ini, HNSCC HPV- dan HPV+ akan dijelaskan secara terpisah. Etiologi HNSCC yang tidak disebabkan HPV didorong oleh konsumsi tembakau. Karsinogen tembakau diperkirakan untuk mendorong perubahan genetik yang menyebabkan keganasan. Kejadian genetik umum atau khusus yang terlihat pada HNSCC HPV- dikelompokkan di bawah. Persentase daftar HNSCC HPV- tercantum sebagai berikut. A. Tumor supresor (agen inaktivator) i. P53: proliferasi, apoptosis, maintenans genom a. Mutasi: 80% ii. CDKN2A (p16INK4a): proliferasi a. Mutasi: 25% b. Delesi: 32% c. Metilasi: 32% iii. FAT1: migrasi, proliferasi a. Mutasi: 25% b. Delesi: 7% iv. NOTCH1: diferensiasi a. Mutasi: 20% v. CASP8: apoptosis a. Mutasi 10% (terhubung dengan aktivasi HRAS) vi. Let-7c miRNA: diferensiasi a. Copy number loss: 35% B. Onkogen (agen aktivasi) i. PK3CA: proliferasi, survival a. Mutasi 19% b. Amplifikasi: 20% (amplikon besar 3q26-ter, tidak jelas apabila targetnya PIK3CA) ii. 11Q13: amplifikasi gen multipel 32% a. CCND1 (cyclin D1): proliferasi b. EMS1 (cortactin): migrasi, invasi, proliferasi c. FADD: apoptosis (peranan sebagai onkogen dipertanyakan) iii. EGFR: proliferasi, survival a. Amplifikasi: 12% iv. FGFR1: proliferasi, survival a. Amplifikasi: 12% v. HRAS: proliferasi, migrasi, survival Mutasi: 5% (terhubung dengan mutasi CASP8)

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 15 Sejumlah regio kromosom yang mengalami amplifikasi dan delesi dan gen yang terlibat adalah A. Regio yang umum teramplifikasi i. 11q13: 32% a. Gen teramplifikasi: cyclin D1, EMS1 (cortactin), FADD ii. 3126-ter: 20% a. Gen teramplifikasi: PIK3CA, p63, h-TERC, SOX2, lainnya iii. 8q24: 14% a. Gen teramplifikasi: POU5F1B (isoform fungsional OCT4) iv. 7p11: 12% a. Gen teramplifikasi: EGFR v. 8p11: 12% a. Gen teramplifikasi: EGFR B. Regio yang umumnya mengalami delesi i. 9p21: 32% Gen terdelesi: CDKN2A Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV ± dan Alterasi Genetik yang Mendorong terjadinya Jaras Tersebut Sejumlah penamaan gen yang umum dilambangkan sebagai m=mutasi, a=amplifikasi, d=delesi Untuk amplifikasi/delesi, regio kromosom terlampir sebagai berikut (contoh, d:9p21 = delesi regio kromosom 9p21) A. Proliferasi/siklus sel: 053 (m), CDKN2A (p16 INK4a , m, d:9p21), CCND1 (cyclin D1, a:11q13), EMS1 (cortactin, a:11q13), EGFR (a:7p21), FGFR (a:8p11), FAT1 (m), PIK3CA (m, a:3q26-ter), HRAS (m) B. Survival/apoptosis: p53 (m), PIK3CA (m, a:3q26-ter), HRAS (m), EGFR (a:7p11), FGFR1 (a:8p11), CASP8 (m) C. Diferensiasi: NOTCH (m), p63 (a:3q26-ter), D. Migrasi: EMS1 (a:11q13), HRAS (m), FAT1 (m) HNSCC yang disebabkan HPV sangat berbeda dari HNSCC HPV- secara epidemiologi, biologi, dan klinis. Perbedaan molekuler yang memberakan HPV+ dan HPV- meliputi profil ekspresi ge dan mutasi somatik ang lebih sedikit dan abnormalitas kromosom pada HNSCC HPV+. Oleh karena onkoprotein HPV E6 dan E7 menginaktivasi p53 dan Rb, HNSCC HPV+ selalu menyimpan p53 wild type dan mengekspresikan CDKN2A dalam jumlah banyak yang mengkode p16 INK4a ± regulator yang meningkatkan Rb. Terlepas dari status HPVnya, HNSCC mendemonstrasikan kehilangan 3p dan 8p serta mengalami peningkatkan regio kromosom 3q dan 8q, menyebabkan patogenesis molekular. Keadaan genetik yang ditemukan pada HNSCC HPV+ adalah sebagai berikut A. Tumor Supresor (kejadian inaktivasi) i. NOTCH1: diferensiasi a. Mutasi 17% ii. TRAF3: imunitas a. Delesi fokal dan mutasi titik 20%

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 16 iii. Let-7c miRNA: diferensiasi a. Copy number loss: 17% B. Onkogen (kejadian aktivasi) i. PIK3CA: proliferasi, survival a. Mutasi 37% b. Amplifikasi 27% (amplikon besar pada 3q, tidak jelas apakah PIK3CA menjadi target) ii. E2F1: proliferasi, survival a. Amplifikasi fokal 19% iii. FGFR3: angiogenesis, migrasi sel Jaras biologis Mayor yang terganggu pada HNSCC HPV + dan Alterasi Genetik yang Mendorong terjadinya Jaras Tersebut Sejumlah penamaan gen yang umum dilambangkan sebagai m=mutasi, a=amplifikasi, d=delesi A. Proliferasi/siklus sel: P53 (inaktivasi oleh HPV E6), Rb (inaktivasi oleh HPV E7), PIK3CA (m, a:3q26-ter), E2F1 (fokal a) B. Survival/apoptosis: PIK3CA (m, a:3q26-ter), FGFR3 (FGFR3-TACC3 f) C. Imunitas: TRAF3 (d dan m fokal) Diferensiasi: NOTCH1 (m), p63 (a:3q26-ter) Perbedaan antara Ekspresi Protein dan Aktivasi HNSCC HPV+ dan HPV-; RPPA Dengan menggunakan reverse phase protein array (RPPA), kami mengevaluasi ekspresi 137 protein total dan terfosforilasi in 29 HPV+ dan 12 HPV- dari HNSCC terkumpul. 33 protein dan 8 fosfoprotein diekspresikan pada tumer dengan perilaku bergantung HPV. Empat jaras mayor yang membedakan HNSCC HPV+ dan HPV- meliputi: (1) perbaikan DNA, (2) siklus sel, (3) apoptosis, dan (4) PI3K/AKT/MTOR. A. Perbaikan DNA merupakan kategori fungsional terbesar dari protein terekspresi berbeda (12 dari 41 protein terekspresi berbeda (29%), meliputi PARP1, BRCA2, PCNA, dan XRCC1) dengan tingkat protein total teregulasi naik pada tumor HPV+ dibandingkan HPV- B. Siklus sel: oleh karena regulasi turun Rb yang dipengaruhi oleh HPV E7, yang melepaskan aktivitas transkripsional E2F1, tumor HPV+ mengekspresikan Rb lebih rendah dan peningkatanS dan G2/M cyclins E1 dan B1. Di lain pihak, HNSCC HPV- mengekspresikan cyclin D1 yang lebih tinggi yang menyebabkan kadar fosfo-Rb yang juga meningkat C. Peningkatan markah apoptosis, meliputi pembelahan caspase 3 dan 7, ditemukan pada tumor HPV+ D. PI3K/AKT/mTOR: mutan PIK3CA pada tumor HPV+ lebih mengaktivasi mTOR, namun tidak pada jaras AKT. Target AKT langsung, meliputi fosfo-Raf, fosfoGSK3B dan fosfo-TSC2 diekspresikan dengan kadar lebih rendah pada tumor HPV+

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 17 Deskripsi Singkat Mekasnisme Mayor pada HNSCC HPV + dan HPV- භ P53 merupakan satu dari dua supresor yang umum pada keganasan manusia, dan p53 fungsinya harus terganggu pada beberapa atau hampir seluruh kenker. P53 berfungsi sebagai respons terhadap sinyal proliferasi abnormal, kerusakan DNA, infeksi virus, dan stres seluler lain yang menyebabkan terhambatnya siklus sel atau kematian sel. HNSCC HPV- menginaktivasi p53 melalui mutasi pada mayoritas kasus, dimana tumor didorong oleh HPV mengekspresikan E6 onkoprotein viral untuk mendegradasi dan inaktivasi p53. P53 menghambat survival dan proliferasi dan merupakan efektor dari respon kerusakan DNA භ Retinoblastoma (Rb) merupakan supresor tumor umum lain pada keganasan manusia, dan seperti p53 ia berfungsi secara universal menghambat tumor. Tidak seperti p53, terdapat beberapa mutasi Rb pada HNSCC; namun demikian, Rb dihabat pada hampir seluruh HNSCC HPV- melalui kehilangan CDKN2A (p16) atau amplifikasi CCND1 (Cyclin D1). Tumor HPV+ menginaktivasi Rb melalui ekspresi onkoprotein viral E7. Rb adalah regulator mayor dari siklus sel dan proliferasi. භ CDKN2A (p16INK4a) berikatan dan menghambat cyclin-dependent kinase 4 dan 6 (CDK4/CDK6) mencegah fosforilasi dan hambatan Rb. Kehilangan p16INK4a menyebabkan CDK4 atau CDK6 (ihat dibawah) menginaktivasi Rb, yang mempromosikan proliferasi. P16 diekspresikan lebih banyak pada HNSCC HPV+ karena inaktivasi Rb oleh HPVE7 භ CCND1 (Cyclin D1) berikatan dengan CDK4 atau CDK6 mengaktivasi mereka untuk fosforilasi dan inaktivasi Rb. Keluarga Cyclin D1, cyclin D2, juga diamplifikasi dalam persentase rendah HNSCC (3%). Ekspresi berlebih dari cyclin D1 menghambat Rb, mempromosi proliferasi භ EF1 adalah faktor transkripsi yang dihambat oleh Rb, yang menghambat masuknya faktor transkripsi ini ke nukleus. Di dalam nukleus, E2F1 merupakan faktor transkripsi yang menterjemahkan banyak gen untuk mendukung proliferasi. E2F1 diamplifikasi pada 19% tumor HPV+. භ HPV16 E6 onkoprotein dalam kombinasi dengan protein sel, E6-associated protein, mengubikuinasi p53 menyebabkan degradasi, sehingga menghambat apoptosis dan menyebabkan proliferasi tidak terkontrol භ HPV16 E7 onkoprotein menginaktivasi Rb melalui ikatan langsung, ubikuinasi, dan degradasi bergantung proteasom, menyebabkan terlepasnya dan teraktivasinya faktor transkripsi E2F mendorong ekspresi gen fase S, menyebabkan deregulasi siklus sel dan promosi replikasi sel භ FAT1 adalah protokaderin yang menghambat sinyal WNT dengan menghambat B-katenin. Mutasi FAT1 menyebabkan sinyal B-katenin yang mendorong proliferasi dan migrasi serta memiliki peran dalam menyokong sel punca භ NOTCH1 merupakan reseptor transmembran yang memberi sinyal setelah berkatan dengan ligan Delta like-1 dan Jagged-1. Untuk sinyal, NOTCH dibelah ROHK Ȗ-sekretase melepaskan bagian domain intrasel Notch yang bertranslokasi ke nukleus. NOTCH1 dapat berfungsi sebagai onkogen atau tumor supresor bergantung pada konteks sel. Pada HNSCC, mutasi diinaktivasi menandkan

Modul VII.1 - Prinsip Dasar Onkologi Kepala Leher 18 bahwa NOTCH1 berperan sebagai tumor supresor. Sinyal NOTCH berperan dalam diferensiasi sel. භ EGFR (epidermal growth factor receptor) adalah reseptor tirosin kinase yang diaktivasi melalui ikatan epidermal growth factor atau ligan lain. Keluarga EGFR meliputi HER2 yang diamplifikasi dalam jumlah kecil HNSCC (3%). Sinyal melalui EGFR mendorong survival dan proliferasi භ FGFR1 (fibroblast growth factor receptor 1) adalah reseptor tirosin kinase yang diaktivasi oleh ikatan dengan ligan fibroblast growth factor. Sinyal melalui FGFR1 mendorong survival dan proliferasi භ FGFR3 (fibroblast growth factor 3) adalah reseptor tirosin kinase yang berperan dalam regulasi proliferasi sel dan apoptosis භ PIK3CA adalah subunit katalis dari fosfoinositida 3-kinase yang mengubah fosfatidilinositol 4,5-bifosfat (PIP2) menjadi fosfatidilinositol3,4,5 tri-fosfat (PIP3). PTEN adalah supresor tumor yang mengkatalis konversi berlawanan dari PIP2 menjadi PIP2 dan tidak terjadi pada sejumlah kecil HNSCC. Aktivasi PIK3CA menyebabkan sinyal PI3K melalui AKT, mTOR, dan target lain untuk mempromosikan proliferasi dan survival භ HRAS adalan onkogen yang diaktivasi dengan berikatan keGTP terstimulasi oleh sinyal dari reseptor tirosin kinase dan reseptor lain. Ras diinaktivasi oleh hidrolisis GTP menjadi GDP dan mutas mencegah inaktivasi ini. Sinyal HRAS melalui PI3K, RAF, dan MAPK, dan RALGDS untuk mendorong proliferasi dan survival භ TRAF3 adalah keluarga faktor terasosiasi reseptor TNF (TRAF). Protein ini memiliki peran penting dalan aktivasi respon interferon tipe I melawan virus DNA; hal ini juga meregulasi negatif jaras NF-kB. Inaktivasi TRAF3 terjadi secara eksklusif pada HNSCC HPV+ yang menandakan mekanisme keluar dari respon anti-virus bawaan dan didapat භ Let-7c microRNA (miRNA) adalah kandidat supresor tumor yang mengontrol proliferasi dan diferensiasi

MODUL UTAMA ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER MODUL VII.2 PRINSIP RADIOTERAPI KEGANASAN KEPALA LEHER EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER 2022

DAFTAR ISI A. WAKTU ................................................................................................................ 1 B. PERSIAPAN SESI ................................................................................................ 1 C. REFERENSI .......................................................................................................... 1 D. KOMPETENSI ...................................................................................................... 1 E. GAMBARAN UMUM .......................................................................................... 2 F. TUJUAN PEMBELAJARAN ............................................................................... 2 G. METODE PEMBELAJARAN .............................................................................. 2 H. EVALUASI ........................................................................................................... 4 I. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF ................................... 5 J. MATERI PRESENTASI ....................................................................................... 7 K. MATERI BAKU ................................................................................................... 9

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 1 MODUL VII.2 ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER: PRINSIP RADIOTERAPI KEGANASAN KEPALA LEHER A. WAKTU Proses Pengembangan Kompetensi Alokasi Waktu Sesi di dalam kelas Sesi dengan fasilitasi pembimbing Sesi praktek dan pencapaian kompetensi Waktu: 1 x 90 menit (classroom session) 1 x 60 menit (coaching session) 12 jam (facilitation and assessment) B. PERSIAPAN SESI x Materi presentasi:Prinsip radioterapi keganasan kepala leher o Power point o video x Kasus: - x Sarana dan alat bantu latih: (disesuaikan dengan pencapaian kompetensi): o Penuntun belajar (learning guide): terlampir o Tempat belajar (training setting): ruang radioterapi, ruang kuliah o Komputer/laptop o Infocus C. REFERENSI 1. Vaezi A, Grandis JR: Head and Neck Tumor Biology. In: BJ Bailey, et al., eds. Head and Neck Surgery±Otolaryngology.Vol 2. 5 th Ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins: 2014. 5 ed. p. 1646-66 2. Duvvuri U, Kubicek GJ: Principles of Radiation Oncology. In: BJ Bailey, et al., eds. Head and Neck Surgery±Otolaryngology.Vol 2. 5 th Ed. Philadelphia; Lippincott Williams & Wilkins: 2014. 5 ed. p. 1682-9 3. Husain Z. Radiation Therapy for Head and Neck Cancer. In: Chan Y, Goddaed JC. Editors. K.- /HH¶V Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. 11th (ed). United States: McGraw-Hill education. 2016. p. 733-39 4. Kimle RJ, Chera BS, Harari P. General Principles of Radiation Therapy for Cancer of the Head and Neck In: Myers J, Hanna E, Myers E, ed. Cancer of The Head and Neck. 5th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2017. p. 1281-318 5. Shah J. Radiation Therapy. In: Shah J, ed. Head and neck surgery and oncology. 5th ed. Philadelphia: Elsevier Co; 2020. p. 815-32 D. KOMPETENSI 1. Pengetahuan Setelah mengikuti sesi ini peserta mengetahui penatalaksanaan radioterapi pada pasien dengan keganasan di kepala leher. 2. Keterampilan Setelah mengikuti sesi ini peserta didik diharapkan terampil: 1. Mampu mengetahui prinsip dasar radioterapi untuk keganasan kepala dan leher 2. Mengetahui pemilihan penatalaksanaan dan penentuan dosis radioterapi

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 2 3. Mampu melakukan persiapan/perencanaan sebelum penatalaksanaan radioterapi 4. Mengetahui penentuan batas-batas lapangan radiasi 5. Mengetahui teknik dalam melakukan radioterapi 6. Mampu melakukan evaluasi terhadap respons radiasi 7. Mengetahui komplikasi radioterapi 8. Melakukan follow up selanjutnya E. GAMBARAN UMUM Radioterapi adalah tindakan medis menggunakan radiasi pengion, bertujuan untuk mematikan sel kanker sebanyak mungkin dan memelihara jaringan sehat di sekitar tumor agar tidak menderita kerusakan terlalu berat. Radiasi pada jaringan dapat menimbulkan ionisasi air dan elektrolit dari cairan tubuh baik intra maupun ekstraseluler, sehingga timbul ion H+ dan OH - yang sangat reaktif. Ion itu dapat bereaksi dengan molekul DNA dalam kromosom, sehingga dapat terjadi rantai ganda DNA pecah, perubahan cross-linkage dalam rantai DNA, perubahan base yang menyebabkan degenerasi atau kematian sel. Ada 3 cara utama pemberian radioterapi, yaitu radiasi eksterna, radiasi interna, dan intravena. F. TUJUAN PEMBELAJARAN a. Tujuan Pembelajaran Umum Setelah mengikuti sesi ini peserta didik trampil dalam: 1. Mengetahui prosedur radioterapi pada keganasan di kepala leher. b. Tujuan Pembelajaran Khusus: Setelah mengikuti sesi ini peserta didik akan memiliki kemampuan untuk: 1. Mampu mengetahui prinsip dasar radioterapi untuk keganasan kepala dan leher (tingkat kompetensi K2, A2) 2. Mengetahui pemilihan penatalaksanaan dan penentuan dosis radioterapi (tingkat kompetensi K2, A2) 3. Mampu melakukan persiapan/perencanaan sebelum penatalaksanaan radioterapi (tingkat kompetensi K2, A2) 4. Mengetahui penentuan batas-batas lapangan radiasi (tingkat kompetensi K2, A2) 5. Mengetahui teknik dalam melakukan radioterapi (tingkat kompetensi K2, A2) 6. Mampu melakukan evaluasi terhadap responss radiasi (tingkat kompetensi K2, A2) 7. Mengetahui komplikasi radioterapi (tingkat kompetensi K2, A2) 8. Melakukan follow up selanjutnya (tingkat kompetensi K2, A2) G. METODE PEMBELAJARAN Setelah mengikuti sesi ini peserta didik akan mempunyai kemampuan dasar untuk menentukan penatalaksanaan radioterapi pada keganasan di kepala leher.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 3 Tujuan 1. Mampu mengetahui prinsip dasar radioterapi untuk keganasan kepala dan leher Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education. Tujuan 2. Mengetahui pemilihan penatalaksanaan dan dosis radioterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 6. Interactive lecture 7. Small group discussion. 8. Peer assisted learning (PAL) 9. Bedside teaching. 10. Task based medical education. Tujuan 3.Mampu melakukan persiapan/perencanaan penatalaksanaan radioterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education. Tujuan 4. Mengetahui penentuan batas-batas lapangan radiasi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education. Tujuan 5. Mengetahui teknik dalam melakukan radioterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 4 5. Task based medical education. Tujuan 6. Mampu melakukan evaluasi terhadap respons radiasi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education Tujuan 7. Mengetahui komplikasi radioterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education Tujuan 8. Melakukan follow up selanjutnya Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: 1. Interactive lecture 2. Small group discussion. 3. Peer assisted learning (PAL) 4. Bedside teaching. 5. Task based medical education H. EVALUASI 1. Pada awal pertemuan dilaksanakan pretest dalam bentuk essay sesuai dengan tingkat masa pendidikan yang bertujuan untuk menilai kinerja awal yang dimiliki peserta didik dan untuk mengindentifikasi kekurangan yang ada. Materi pretest terdiri atas; - Prinsip dasar radioterapi untuk keganasan kepala dan leher - Jenis pemilihan penatalaksanaan dan dosis radioterapi - Langkah persiapan/perencanaan sebelum penatalaksanaan radioterapi - Menjelaskan cara penentuan batas-batas lapangan radiasi - Menjelaskan teknik dalam melakukan radioterapi - Menjelaskan evaluasi terhadap respons radiasi - Menjelaskan komplikasi radioterapi - Menjelaskan follow up pada pasien pasca radioterapi 2. Selanjutnya dilakukan small group discussion bersama dengan fasilitator untuk membahas kekurangan yang teridentifikasi, membahas isi dan hal-hal yang berkenaan dengan penuntun belajar, kesempatan yang akan diperoleh pada saat bedside teaching dan proses penilaian.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 5 4. Setelah selesai bedside teaching, dilakukan kembali diskusi untuk mendapatkan penjelasan dari berbagai hal yang tidak memungkinkan dibicarakan di depan pasien, dan memberi masukan untuk memperbaiki kekurangan yang ditemukan. 5. Self assesment dan Peer Assisted Evaluation dengan mempergunakan penuntun belajar. 6. Pendidik/ fasilitas: - Penjelasan lisan dari peserta didik/ diskusi - Kriteria penilaian keseluruhan : cakap/ tidak cakap/ lalai 7. Di akhir penilaian peserta didik diberi masukan dan bila diperlukan diberi tugas yang dapat memperbaiki kinerja (task-based medical education) 8. Pencapaian pembelajaran: - Ujian OSCE (K,P,A), dilakukan pada tahapan T.H.T.K.L dasar oleh kolegium Ilmu Kesehatan T.H.T.K.L - Ujian akhir stase, setiap divisi / unit kerja oleh masing-masing sentra pendidikan T.H.T.K.L lanjut oleh kolegium Ilmu Kesehatan T.H.T.K.L. - Ujian akhir kognitif, dilakukan pada akhir tahapan T.H.T.K.L lanjut oleh kolegium Ilmu Kesehatan T.H.T.K.L. - Ujian akhir profesi (kasus bedah), dilakukan pada akhir pendidikan oleh Kolegium I T.H.T.K.L I. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF Kuesioner meliputi: 1. Sebelum pembelajaran Soal: a) Apakah yang dimaksud dengan radioterapi? Jawaban: Radioterapi adalah tindakan medis menggunakan radiasi pengion, bertujuan untuk mematikan sel-sel tumor sebanyak mungkin dan memelihara jaringan sehat di sekitar tumor agar tidak menderita kerusakan terlalu berat. b) Apa saja jenis sinar yang dipakai untuk radioterapi? Jawaban: Jenis sinar yang dipakai untuk radioterapi adalah (1). Sinar Alfa yang merupakan sinar korpuskuler atau partikel dari inti atom. Inti atom terdiri dari proton dan neutron. Sinar ini tidak dapat menembus kulit dan tidak banyak dipakai dalam radioterapi. (2) Sinar Beta yang merupakan sinar elektron. Sinar ini dipancarkan oleh zat radioaktif yang mempunyai energi rendah dengan daya tembusnya pada kulit terbatas, 3-5 mm, sehingga digunakan untuk terapi lesi yang superfisial. (3). Sinar Gamma yang merupakan sinar elektromagnetik atau foton. Sinar ini dapat menembus tubuh, dimana daya tembusnya tergantung dari besar energi yang menimbulkan sinar itu. Makin tinggi energinya atau makin tinggi voltasenya, makin besar daya tembusnya dan makin dalam letak dosis maksimalnya. c) Apa satuan dari dosis radioterapi?

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 6 Jawaban: Pada kongres Radiologi Internasional ke VIII tahun 1953, ditetapkan RAD (Radiation Absorbed Dose) sebagai banyaknya energi yang di serap per unit jaringan. Saat ini unit Sistem Internasional (SI) dari dosis yang di absorpsi telah diubah menjadi Gray (Gy) dan satuan yang sering dipakai adalah satuan centi gray (cGy). 1 Gy = 100 rad dan 1 rad = 1 cGy = 10 -2 Gy. 2. Tengah pembelajaran Soal: a) Persiapan apa saja yang perlu dilakukan sebelum pemberian radioterapi? Jawaban: Sebelum diberi terapi radiasi, dibuat penentuan stadium klinik, diagnosis histopatologik, sekaligus ditentukan tujuan radiasi, kuratif atau paliatif. Penderita juga dipersiapkan secara mental dan fisik. Pada penderita, bila perlu juga keluarganya diberikan keterangan mengenai perlunya tindakan ini, tujuan pengobatan, efek samping yang mungkin timbul selama periode pengobatan. Pemeriksaan fisik dan laboratorium sebelum radiasi dimulai adalah mutlak. Penderita dengan keadaan umum yang buruk, gizi kurang, atau demam tidak diperbolehkan untuk radiasi, kecuali pada keadaan yang mengancam hidup penderita, seperti obstruksi jalan makanan, perdarahan yang masif dari tumor, radiasi tetap dimulai sambil memperbaiki keadaan umum penderita. Sebagai tolok ukur, kadar Hb tidak boleh kurang dari 10 gr%, jumlah lekosit tidak boleh kurang dari 3.000 per mm dan trombosit 100.000 per uL. b) Sebutkan jenis-jenis radioterapi yang digunakan pada keganasan kepala leher! Jawaban: Radioterapi interna, radioterapi eksterna, dan intravena c) Apa beda radiasi kuratif dan paliatif? Jawaban: - Radiasi kuratif diberikan kepada semua tingkatan penyakit, kecuali pada penderita dengan metastasis jauh. Sasaran radiasi adalah tumor primer, KGB leher dan supra klavikular. Dosis total radiasi yang diberikan adalah 6.600-7.000 rad dengan fraksi 200 rad, 5 x pemberian per minggu. Setelah dosis 4.000 rad medulla spinalis di blok dan setelah 5.000 rad lapangan penyinaran supraklavikular dikeluarkan. Tujuan utama dari radiasi kuratif/definitif adalah sebagai terapi utama dan diharapkan dapat melakukan eradikasi tumor secara komplit. - Radiasi paliatif diberikan untuk metastasis tumor pada tulang dan kekambuhan lokal. Dosis radiasi untuk metastasis tulang 3000 rad dengan fraksi 300 rad, 5 x per minggu. Untuk kekambuhan lokal, lapangan radiasi terbatas pada daerah kambuh. Tujuan radioterapi paliatif adalah: (1) memberikan kesempatan periode bebas gejala lebih lama, (2) memperpanjang waktu kesintasan pasien, (3) mengurangi gejala-gejala kegawatan seperti perdarahan, nyeri, dan obstruktif. Radioterapi paliatif diberikan untuk tumor stadium lanjut yang: (1) radioresponssif dan inoperabel, (2) ulkus yang berbau, (3) disertai metastasis tulang untuk mencegah fraktur, (4) disertai komplikasi obstruktif saluran cerna.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 7 3. Akhir pembelajaran Soal: a) Apa komplikasi radioterapi? Jawaban: komplikasi dini yang biasanya terjadi selama atau beberapa minggu setelah radioterapi, seperti xerostomia, mual-muntah, mukositis, anoreksi, dermatitis, eritema. Komplikasi lanjut dari radioterapi biasanya terjadi setelah 1 tahun pemberian radioterapi, seperti kontraktur, gangguan pertumbuhan. b) Bagaimana penanganannya? Jawaban: Penanganan diberikan sesuai dengan keluhan. c) Bagaimana menilai responss pasien pasca pemberian radioterapi? Jawaban: Penilaian responss radiasi berdasarkan kriteria WHO yaitu : complete responsse (menghilangkan seluruh kelenjar getah bening yang besar), partial responsse (pengecilan kelenjar getah bening sampai 50% atau lebih), no change (ukuran kelenjar getah bening yang menetap), progressive disease (ukuran kelenjar getah bening membesar 25% atau lebih) J. MATERI PRESENTASI Slide 1 : Radiobiologi radiasi ionisasi

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 8 1. Dasar Fisika Radioterapi 2. Tujuan Radioterapi a. Terapi kuratif b. Terapi paliatif 3. Sinar yang dipakai dalam radioterapi 4. Persiapan Radioterapi 5. Penentuan batas radiasi Teknik Radioterapi a. Radiasi eksterna b. Radiasi Interna c. Radiasi Intravena Slide 2 : Slide 3:

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 9 Slide 4: K. MATERI BAKU Radioterapi Pada Keganasan Kepala Leher Definisi Radioterapi adalah tindakan medis menggunakan radiasi pengion, bertujuan untuk mematikan sel-sel tumor sebanyak mungkin dan memelihara jaringan sehat di sekitar tumor agar tidak menderita kerusakan terlalu berat. Radiasi pada jaringan dapat menimbulkan ionisasi air dan elektrolit dari cairan tubuh baik intra maupun ekstra seluler, sehingga timbul ion H+ dan OH - yang sangat reaktif. Ion itu dapat bereaksi dengan molekul DNA dalam kromosom, sehingga dapat terjadi rantai ganda DNA pecah, perubahan cross-linkage dalam rantai DNA, dan perubahan yang menyebabkan degenerasi atau kematian sel. Dosis lethal dan kemampuan reparasi kerusakan pada sel-sel kanker lebih rendah dari sel-sel normal, sehingga akibat radiasi sel-sel kanker lebih banyak yang mati dan yang tetap rusak dibandingkan dengan sel-sel normal. Sel-sel yang masih tahan hidup akan mengadakan reparasi kerusakan DNA-nya sendiri-sendiri. Kemampuan reparasi DNA sel normal yang lebih baik dan lebih cepat dari sel kanker ini dipakai sebagai dasar untuk radioterapi pada kanker. Jenis sinar yang dipakai untuk radioterapi adalah (1). Sinar Alfa yang merupakan sinar korpuskuler atau partikel dari inti atom. Inti atom terdiri dari proton dan neutron. Sinar ini tidak dapat menembus kulit dan tidak banyak dipakai dalam radioterapi. (2) Sinar Beta yang merupakan sinar elektron. Sinar ini dipancarkan oleh zat radioaktif yang mempunyai energi rendah dengan daya tembusnya pada kulit terbatas, 3-5 mm, sehingga digunakan untuk terapi lesi yang superfisial. (3). Sinar Gamma yang merupakan sinar elektromagnetik atau foton. Sinar ini dapat menembus tubuh, dimana daya tembusnya tergantung dari besar energi yang menimbulkan sinar itu. Makin tinggi energinya atau makin tinggi voltagenya, makin besar daya tembusnya dan makin dalam letak dosis maksimalnya. Radiasi ionisasi menyebabkan kematian sel melalui kerusakan DNA. Kerusakan DNA terjadi ketika radiasi berinteraksi secara langsung dengan rantai DNA, atau lebih seringnya, ketika radiasi berinteraksi dengan molekul air sehingga menyebabkan kerusakan DNA sekunder. Ketika radiasi ionisasi menyerang molekul 1. Respons radiasi 2. Komplikasi radioterapi

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 10 air, akan terbentuk radikal bebas. Radikal bebas ini sangat tidak stabil, jika terbentuk di sekitar rantai DNA dapat menimbulkan kerusakan DNA. Kerusakan DNA tidak selalu menyebabkan kematian sel. Sel memiliki kemampuan memperbaiki DNA yang rusak karena radiasi. Laju dan kemampuan untuk memberbaiki kerusakan berbeda pada setiap sel. Secara umum, sel yang tumbuh lebih cepat akan lebih rentan mengalami kerusakan akibat radiasi (proses pembelahan sel mengakibatkan DNA lebih rentan terhadap kerusakan, karena kerusakan DNA terjadi saat pembelahan DNA). Hal tersebut menjelaskan mengapa mukosa rongga mulut (yang selalu membelah dan digantikan) sangat sensitif terhadap efek radiasi. Secara umum, jaringan normal memiliki kapasitas yang lebih besar untuk memperbaiki DNA dibandingkan dengan sel kanker. Hal ini menjadi salah satu alasan untuk membagi dosis radiasi, yaitu untuk memberikan waktu jaringan normal untuk memperbaiki diri saat jeda pemberian dosis radiasi. Semakin besar kerusakan radiasi yang terjadi pada populasi sel, semakin banyak kematian sel. Dosis awal radiasi, menyebabkan kerusakan pada sel tetapi tidak selalu menyebabkan kematian sel. Semakin besar jumlah kerusakan sel akibat radiasi, maka kematian sel mulai terjadi. Cara sederhana untuk memahami hal tersebut dengan membayangkan kedua rantai DNA harus mengalami kerusakan terlebih dahulu agar terjadi kematian sel yang bersifat irreversibel. Dosis radiasi pertama kemungkinan merusak sejumlah rantai tunggal (salah satu dari kedua rantai DNA) DNA dan terkadang merusak kedua rantai DNA dalam sebuah sel. Semkin besar dosis radiasi yang diberikan, maka akan semakin besar kemungkinan terjadinya kerusakan pada kedua rantai DNA dalam satu sel, sehingga menyebabkan kematian sel. Pada tahap awal dari kerusakan DNA (kerusakan pada salah satu rantai DNA), memiliki kemungkinan sel dapat memperbaiki kerusakan pada salah satu rantai ini dan menghilangkan kerusakan akibat dari radiasi. Perbedaan kemampuan sel untuk memperbaiki DNA dLNHQDO GHQJDQ LVWLODK ³UDGLRVHQVLWLI´ GDQ ³UDGLRUHVLVWHQ´ Walaupun terminologi ini bersifat sangat subjektif, prinsip dasar dari terminologi ini adalah beberapa jenis sel dan tumor yang memiliki kemampuan untuk memperbaiki diri yang sangat kecil, sehingga kematian sel lebih cepat walaupun dengan radiasi dosis kecil. Di sisi lain, terdapat sel-VHO WXPRU ³UDGLRUHVLVWHQ´ 7XPRU-tumor ini memiliki kemampuan untuk memperbaiki DNA, sehingga pada sel tumor memiliki kemungkinan lebih kecil terjadinya kematian sel akibat kerusakan radiasi. Tipe tumor radiosensitif yaitu limfoma, sedangkan tumor yang bersifat radioresisten terdiri dari sarkoma dan melanoma. Selain adanya kemampuan untuk memperbaiki DNA, komponen lain yang memengaruhi sensitivitas radiasi (dan penurunan pada kurva kematian sel) adalah oksigenasi. Dalam kondisi hipoksia, radikal bebas (yang bertanggung jawab terhadap terjadinya kerusakan DNA) dapat diinduksi oleh sel dalam kondisi lingkungan asam yang diinduksi dalam keadaan hipoksia, dan oksigen dapat berperan dalam kaskade pembentukan radikal bebas. Tumor yang besar cenderung tumbuh lebih cepat daripada pembuluh darahnya, menyebabkan adanya area yang hipoksia di bagian tengah dari tumor tersebut. Fenomena ini diduga berkontribusi terhadap sulitnya mengontrol tumor kepala dan leher yang besar dengan radiasi ionisasi. Dosis dan Cara Pemberian Sebelum diberi terapi radiasi, dibuat penentuan stadium klinik, diagnosis histopatologik, sekaligus ditentukan tujuan radiasi, kuratif atau paliatif. Penderita juga

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 11 dipersiapkan secara mental dan fisik. Pada penderita, bila perlu juga keluarganya diberikan keterangan mengenai perlunya tindakan ini, tujuan pengobatan, efek samping yang mungkin timbul selama periode pengobatan. Pemeriksaan fisik dan laboratorium sebelum radiasi dimulai adalah mutlak. Penderita dengan keadaan umum yang buruk, gizi kurang atau demam tidak diperbolehkan untuk radiasi, kecuali pada keadaan yang mengancam hidup penderita, seperti obstruksi jalan makanan, perdarahan yang masif dari tumor, radiasi tetap dimulai sambil memperbaiki keadaan umum penderita. Sebagai tolok ukur, kadar Hb tidak boleh kurang dari 10 gr%, jumlah lekosit tidak boleh kurang dari 3.000 per mm dan trombosit 100.000 per uL. Penentuan batas-batas lapangan radiasi merupakan salah satu langkah yang terpenting untuk menjamin berhasilnya suatu radioterapi. Lapangan penyinaran meliputi daerah tumor primer dan sekitarnya / potensi penjalaran perkontinuitatum serta kelenjar-kelenjar getah bening regional. Ada 3 cara utama pemberian radioterapi yaitu: (1). Radiasi Eksterna/Teleterapi dengan sumber sinar berupa aparat sinar-X atau radioisotop yang ditempatkan di luar tubuh. Sinar diarahkan ke tumor yang akan diberi radiasi. Dengan cara ini maka radiasi mempunyai jangkauan yang luas, bukan hanya sel kanker primer yang memperoleh radiasi tetapi Kelenjar Getah Bening (KGB) disekitarnya yang mempunyai potensi metastasis. Pemberian lapangan radiasi yang luas mempunyai risiko terlalu banyak jaringan sehat yang terkena sehingga meningkatkan efek samping baik akut maupun lanjut, Keterbatasan teknik ini yaitu; makin luas tentunya makin rendah dosis yang dapat diberikan. Adanya organ vital yang terkena radiasi akan sangat membatasi dosis maksimal yang dapat diberikan. (2). Radiasi Interna / Brachiterapi dengan sumber energi ditaruh di dalam tumor atau berdekatan dengan tumor di dalam rongga tubuh. Pemasangannya dapat berupa penanaman sumber (implantasi) seperti karsinoma lidah, pemasangan di sekitar organ yang mengandung sel kanker plesioterapi) yaitu intakaviter seperti pada karsinoma nasofaring, atau intraluminal pada karsinoma esofagus. Cakupan radiasi lebih sempit, hanya sedikit jaringan yang akan memperoleh radiasi. Sehingga pemberian dosis tinggi dimungkinkan tanpa merusak jaringan sehat sekitarnya. (3). Intravena dengan larutan radioisotop disuntikkan ke dalam vena, misalnya I 131 intra vena akan diserap oleh tiroid untuk mengobati kanker tiroid. Pada kongres Radiologi Internasional ke VIII tahun 1953, ditetapkan RAD (Radiation Absorbed Dose) sebagai banyaknya energi yang diserap per unit jaringan. Saat ini unit Sistem Internasional (SI) dari dosis yang di absorpsi telah diubah menjadi Gray (Gy) dan satuan yang sering dipakai adalah satuan centi gray (cGy). 1 Gy = 100 rad dan 1 rad = 1 cGy = 10 -2 Gy. Bentuk radiasi yang paling sering digunakan adalah foton, namun partikel lain juga dapat digunakan, termasuk elektron, proton, neutron, dan ion karbon. Foton lebih sering digunakan dibandingkan elektron untuk terapi. Dari segi kedalaman, penetrasi elektron bersifat dangkal; hal ini memungkinkan untuk pemberian dosis yang baik pada daerah permukaan jaringan dan dosis yang minimal pada jaringan yang lebih dalam (sebagai contoh, 6 MV elektron akan melepaskan 90% energinya 2 cm ke dalam jaringan). Sifat radiasi elektron ini menjadi pilihan terapi yang baik untuk tatalaksana kanker kulit. Proton dan ion karbon merupakan bentuk radiasi lain yang lebih jarang digunakan. Proton, neutron, dan ion karbon (disebut sebagai radiasi

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 12 partikel berat) tidak dihasilkan dari akselerator linear onkologi radiasi yang normal, dan membutuhkan akselerator khusus (dengan harga yang sangat mahal) untuk menghasilkan radiasi jenis ini. Bentuk radiasi yang paling sering digunakan adalah foton, namun partikel lain juga dapat digunakan, termasuk elektron, proton, neutron, dan ion karbon. Foton lebih sering digunakan dibandingkan elektron untuk terapi. Dari segi kedalaman, penetrasi elektron bersifat dangkal; hal ini memungkinkan untuk pemberian dosis yang baik pada daerah permukaan jaringan dan dosis yang minimal pada jaringan yang lebih dalam (sebagai contoh, 6 MV elektron akan melepaskan 90% energinya 2 cm ke dalam jaringan). Sifat radiasi elektron ini menjadi pilihan terapi yang baik untuk tatalaksana kanker kulit. Proton dan ion karbon merupakan bentuk radiasi lain yang lebih jarang digunakan. Proton, neutron, dan ion karbon (disebut sebagai radiasi partikel berat) tidak dihasilkan dari akselerator linear onkologi radiasi yang normal, dan membutuhkan akselerator khusus (dengan harga yang sangat mahal) untuk menghasilkan radiasi jenis ini. Perlu diperhatikan bahwa semua jenis radiasi bekerja melalui mekanisme yang sama, walaupun alat-alat pemancar radiasinya berbeda. Radiasi foton (biasanya hanyD GLVHEXW GHQJDQ µUDGLDVL¶ GLEHQWXN ROHK DNVHOHUDWRU OLQHDU 3DVLHQ EHUEDULQJ GL meja terapi, lalu akselerator linear akan berputar di sekitar pasien untuk memberikan radiasi. Pasien tidak boleh bergerak selama diberikan radiasi, maka perlu digunakan alat immobilisasi; untuk kanker kepala dan leher (KKL), biasanya digunakan masker kepala termoplastik Jumlah radiasi yang diberikan diukur dalam dosis; satuan dosis yang umum digunakan adalah Gray (Gy). Satu Gray adalah jumlah dosis energi yang diserap per unit massa (1 Gy = 1 J/kg). Satuan yang lebih jarang digunakan yaitu rad, 1 rad sama dengan 0,01 Gy. Total dosis yang biasa diberikan pada tatalaksana KKL adalah 60 hingga 66 Gy untuk terapi adjuvan, sedangkan untuk terapi definitif diberikan 70 hingga 74 Gy. Sebagai perbandingan, dosis untuk limfoma sebesar 30 hingga 40 Gy, dan dosis CT-scan sebesar 0,1 hingga 0,2 Gy. Total dosis radiasi dibagi menjadi dosis yang lebih kecil yang disebut fraksi. Dosis dari satu fraksi radiasi sebesar 1,8 hingga 2,0 Gy, walaupun dapat juga diberikan dalam rentangan dosis yang lebih besar (misal, dosis untuk radiasi setelah pembedahan pada tatalaksana neuralgia trigeminalis dapat mencapai 80 Gy pada satu fraksi). Tujuan dari pemberian dosis total radiasi dalam sejumlah fraksi yang kecil adalah untuk memanfaatkan sifat normal sel untuk melakukan perbaikan kerusakan DNA. Sering kali, jaringan normal memiliki kemampuan yang lebih besar untuk memperbaiki DNA dibandingkan dengan sel kanker. Sehingga, jika dilakukan kerusakan yang sama pada kedua sel, yaitu sel normal dan sel kanker, jaringan sel normal akan dapat memperbaiki dirinya sendiri sedangkan sel kanker akan mati (hal ini tidak sepenuhnya akurat karena masih banyak jaringan normal yang rusak). Interaksi antara dRVLV GDQ IUDNVL GLVHEXW ³GRVLV HNXLYDOHQ UDGLRELRORJLV´ Beberapa model matematika dibentuk untuk mengkonversi dari satu dosis dan fraksi menjadi dosis lain pada fraksi berbeda (misalnya, pada toleransi sumsum tulang belakang, jika diberikan 3 Gy per fraksi, dosis maksimal yang diberikan adalah 30 Gy, sedangkan jika diberikan 2,0 Gy per fraksi, maka dosis maksimalnya adalah 45 Gy). Perbedaan perbaikan sel pada sel normal dan sel kanker semakin jelas terlihat seiring pemberian dosis radiasi dalam jangka waktu panjang. Hal ini memungkinkan

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 13 adanya peningkatan profil toksisitas dan meminimalisasi toksisitas pada jaringan normal. Pemecahan dan Waktu Terapi Pola pemecahan dosis radiasi yang paling sering dilakukan adalah dengan memberikan radiasi setiap hari (Senin hingga Jumat) dan disebut sebagai pemecahan konvensional atau standar. Hipofraksionasi adalah memberikan kekurangan dari satu fraksi per hari (biasanya dilakukan pada radiasi pembedahan di mana diberikan satu fraksi per hari, lalu diselang 1 hari tanpa radiasi). hiperfraksionisasi adalah memberikan lebih dari satu fraksi per hari. Walaupun terdapat perbaikan DNA jaringan normal pada waktu jeda antara pemberian satu fraksi radiasi, terdapat juga perbaikan dari DNA sel kanker (diharapkan dalam jumlah kecil) dan kemungkinan pertumbuhan dari kanker itu sendiri. Untuk mengurangi risiko ini, telah dilakukan beberapa penelitian untuk melihat kemungkinan manfaat dari hiperfraksionisasi. Penelitian yang paling terkenal adalah RTOG 90-03. Pada penelitian ini, pasien dengan KKL stadium III dan IV secara acak mendapatkan radiasi konvensional, hiperfraksionisasi dengan terapi radiasi sebanyak dua kali sehari, hiperfraksionisasi dengan terapi radiasi dua kali sehari dengan jeda selama 2 minggu selama radiasi, dan hiperfraksionasi terakselerasi atau dosis tambahan secara bersamaan (concomitant boost) yang terdiri dari dosis terapi radiasi harian hingga tersisa 12 fraksi terapi terakhir, lalu diberikan dosis radiasi dua kali sehari pada 12 fraksi terakhir. Hasil penelitian ini menunjukkan perbaikan kontrol lokal pada pasien yang mendapat hiperfraksionasi dan hiperfraksionasi terakselerasi (terdapat tren peningkatan, namun tidak mencapai nilai yang signifikan secara statistik). Beberapa penelitian lain menunjukkan hasil yang sama, termasuk DHANCA, di mana pasien secara acak menerima lima atau enam kali terapi per minggu, dan terdapat peningkatan kontrol lokal pada terapi 6 kali per minggu (kontrol lokal 5 tahun 70% vs 60%). Perlu diperhatikan walaupun kontrol tumor lokal cenderung membaik dengan pengurangan waktu terapi, namun terdapat peningkatan pada toksisitas akut (kemampuan jaringan normal untuk memperbaiki diri menjadi berkurang). Penelitian-penelitian lain belum dapat menunjukkan peningkatan signifikan pada toksisitas lanjut. Selain hiperfraksionasi, kemoterapi juga dapat menjadi metode untuk memperbaiki keluaran atau kondisi pasien setelah pengobatan. Kemoterapi telah terbukti meningkatkan hasil terapi dibandingkan dengan pemberian hanya terapi radiasi saja, baik untuk terapi adjuvan maupun terapi definitif. Brizel, et al., menemukan bahwa kemoterapi yang diberikan secara bersamaan dengan terapi hiperfraksionasi menunjukkan kontrol lokoregional yang lebih baik dibandingkan dengan hanya terapi hiperfraksionasi saja (70% vs 44%). Brizel, et al., melakukan analisis matematis data dari RTOG 90-03 untuk menentukan efek kemoterapi terhadap dosis ekuivalen biologis. Berdasarkan penelitian tersebut terdapat peningkatan 1% dari dosis ekuivalen radiologis menyebabkan peningkatan kontrol lokoregional sebesar 1,1%. Penambahan kemoterapi secara efektif dapat meningkatkan total dosis ekuivalen radiologis sebesar 10 Gy. Kesimpulannya peningkatan dosis radiasi efektif ini tidak dapat secara aman dicapai hanya dengan meningkatkan jumlah radiasi yang diberikan ke pasien.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 14 RTOG 0129 meneliti apakah kemoterapi (Cisplatin 100 mg/m 2 setiap 2 minggu) ditambah dengan radiasi hiperfraksionasi dengan concomitant boost (dosis tambahan yang diberikan secara bersamaan dengan dosis utama) lebih baik dibandingkan dengan kemoterapi yang sama ditambah dengan radiasi standar (satu kali sehari). Penelitian ini tidak menemukan perbedaan antara kedua jenis perlakuan terapi tersebut, dan mengingat adanya peningkatan kejadian toksisitas akut dan kesulitan jika dilakukan hiperfraksionasi, kebanyakan institusi kesehatan memberikan terapi radiasi hanya satu kali sehari untuk pasien KKL yang bersifat locally advanced yang diterapi dengan kemoradioterapi. Dapat disimpulkan, berdasarkan pengetahuan mengenai manfaat kemoterapi dan hasil penelitian RTOG 0129 yang negatif, hiperfraksionasi hanya digunakan untuk pasien yang tidak dapat diberikan kemoterapi dan harus diterapi hanya dengan radiasi. Prinsip utama dari manfaat hiperfraksionasi adalah pengurangan waktu terapi secara keseluruhan akibat dari kontrol tumor yang membaik. Sebaliknya, jika total waktu terapi diperpanjang, kontrol tumor akan berkurang. RTOG meneliti pentingnya durasi waktu terapi radiasi dalam tatalaksana KKL, dan menemukan bahwa kegagalan terapi lokal meningkat jika total waktu terapi (dari pembedahan hingga selesai terapi radiasi) mencapai 11 minggu. Hal ini menjelaskan mengapa memberi jeda dalam terapi sebaiknya dihindarkan kecuali jika sangat diperlukan. PEMILIHAN PENGOBATAN Terapi Radiasi Preoperatif Dasar teori penggunaan terapi radiasi preoperatif adalah bahwa sel tumor berada dalam keadaan oksigenasi maksimal sehingga lebih responssif terhadap radiasi. Secara umum, dosis preoperatif sekitar 5000 cGy dengan fraksionasi konvensional, 180 hingga 200 cGy per fraksi diberikan 5 hari per minggu dengan total hingga 5 minggu. Periode pemulihan selama 4-6 minggu diperlukan bagi pasien agar reaksi inflamasi akut mereda sebelum intervensi bedah. Keuntungan dan kerugian radiasi preoperatif ditunjukkan pada Tabel 19.4. Faktor penting dalam radiasi preoperatif adalah batasan dosis. Peningkatan dosis radiasi preoperatif meningkatkan risiko komplikasi bedah dan kini tidak dianjurkan lagi. Saat ini, terapi radiasi preoperatif jarang digunakan dan hanya dilakukan dalam keadaan tertentu. Terapi Radiasi Definitif Penggunaan radiasi dikenal dengan baik dalam pengobatan definitif beberapa kanker kepala dan leher, seperti tumor nasofaring, orofaring, laring, dan hipofaring stadium awal. Peran terapi radiasi definitif untuk berbagai lokasi di kepala dan leher dibahas pada masing-masing bab. Namun, karsinoma orofaring dan nasofaring memiliki pertimbangan khusus dan dibahas di sini. Karsinoma Orofaring

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 15 Dalam 2 dekade terakhir, insidensi karsinoma orofaringeal (OPC) telah meningkat secara substansial akibat proliferasi infeksi human papillomavirus (HPV) dan identifikasinya sebagai faktor etiologi dalam tumorigenesis. Pasien HPV positif menunjukkan hasil onkologis yang lebih unggul dibandingkan dengan pasien HPV negatif, dengan kelangsungan hidup lebih lama dan respons yang lebih baik terhadap terapi kemoradiasi. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun secara keseluruhan adalah 80% hingga 90% untuk pasien HPV positif dan 50% hingga 70% untuk pasien HPV negatif. Pendekatan standar untuk OPC lokal stadium lanjut adalah kemoradiasi definitif dengan bolus cisplatin dosis tinggi bersamaan (100 mg/m2 setiap 3 minggu). Area penyakit yang berat diberikan 7000 Gy sementara area sekitar yang berisiko dan volume elektif pada leher diberikan dosis lebih rendah 3000 hingga 6000 cGy, yang dianggap cukup untuk melawan penyakit mikroskopis. Dengan pendekatan ini, tingkat kontrol lokoregional biasanya lebih dari 90%. OPC yang terkait HPV menunjukkan sensitivitas yang baik terhadap terapi radiasi, dengan respons klinis yang signifikan dapat diamati sejak awal terapi, umumnya pada minggu ketiga. Karena respons pengobatan yang baik, penelitian saat ini bertujuan untuk deeskalasi terapi untuk memperbaiki toksisitas sambil mempertahankan tingkat kesembuhan yang tinggi. Berbagai pendekatan untuk personalisasi terapi dan deeskalasi saat ini sedang dievaluasi, termasuk pengurangan dosis radiasi, eliminasi terapi sistemik, atau penggunaan alternatif cisplatin dan integrasi bedah robotik transoral dalam pendekatan multidisiplin. Pemantauan setelah terapi kemoradiasi definitif biasanya mencakup pemindaian PET tindak lanjut. Diseksi leher terencana tidak diperlukan dan sebagian besar telah ditinggalkan. Diseksi leher penyelamatan saat ini dipertimbangkan pada pasien dengan penyakit leher sisa atau progresif yang persisten, terutama jika hasil PET positif atau terbukti secara klinis. Pasien dengan penyakit HPV positif biasanya lebih muda dan lebih sehat. Hal ini, dikombinasikan dengan peningkatan presisi radiasi dan perawatan suportif, telah membuat kebutuhan tabung gastrostomi perkutan lebih jarang digunakan. Karsinoma Nasofaring Terapi radiasi adalah tatalaksana definitif untuk karsinoma nasofaring, yang merupakan tumor yang sangat sensitif terhadap radiasi. Khususnya, tumor nasofaring terkait infeksi virus Epstein-Barr (VEB) telah terbukti sangat responssif terhadap terapi radiasi. Pembedahan dilakukan pada pasien tertentu dengan kanker yang persisten atau rekuren. Metastasis kelenjar getah bening regional terjadi pada 75% sampai 90% pasien. Kelenjar getah bening yang berisiko adalah tingkat V dan II dan retrofaring. Metastasis kelenjar getah bening seringkali besar dan bilateral hingga pada 50% kasus. Oleh karena itu, penting untuk melibatkan kelenjar getah bening leher bilateral, serta retrofaring, dalam bidang radiasi. Standar perawatan untuk pasien dengan karsinoma nasofaring stadium lanjut locoregional saat ini adalah kemoterapi yang diberikan bersamaan dengan terapi radiasi. Cisplatinum dosis tinggi±kemoterapi bersamaan dengan radiasi merupakan standar perawatan. Cisplatinum diberikan pada hari ke 1, 22, dan 43 dari terapi radiasi. Cisplatinum adjuvan dan 5-fluorourasil sering diberikan setelah kemoradioterapi selesai.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 16 Berbeda dengan lokasi lainnya, metastasis kelenjar getah bening yang besar pada kanker nasofaring biasanya dapat dikontrol dengan pendekatan ini. Diseksi leher jarang diperlukan dan dipertimbangkan untuk penyakit persisten minimal 3 bulan setelah terapi radiasi selesai. Tingkat kelangsungan hidup lima tahun antara 60% dan 75% telah dilaporkan untuk penyakit stadium N0 hingga N1, dan antara 40% hingga 50% untuk penyakit stadium N2 hingga N3. Teknik modern, seperti simulasi CT dan perencanaan pengobatan IMRT, jauh lebih unggul dan memungkinkan distribusi dosis yang lebih homogen ke tumor primer dan kelenjar getah bening yang terlibat dengan mengurangi dosis ke struktur penting yang berdekatan (Gambar 19.8). Pasien menjalani rencana IMRT boost terintegrasi secara simultan. Tumor besar dengan margin adekuat diberikan 7000 cGy, sedangkan wilayah subklinis risiko tinggi diberikan 5.940 cGy. Tingkat kontrol yang dilaporkan dari beberapa institusi melebihi 90%, termasuk pasien dengan T3 hingga T4. Hasil ini telah diteliti ulang dalam uji coba kooperatif RTOG. Metastasis jauh tetap menjadi masalah. Kemoterapi adjuvan direkomendasikan setelah kemoradiasi. Uji coba NRG HN001 saat ini menilai apakah respons DNA VEB yang bersirkulasi dapat memandu pengambilan keputusan untuk kemoterapi adjuvan. Gambar Rencana perawatan terapi radiasi modulasi intensitas untuk kanker nasofaring yang menunjukkan kurva isodosa. Terapi Radiasi Pasca Operasi Terapi radiasi pasca operasi (postoperative radiation therapy/PORT) diindikasikan ketika perkiraan risiko kekambuhan penyakit secara lokoregional minimal 20%. Meskipun kemanjurannya dalam kontrol lokoregional tidak pernah secara langsung divalidasi dalam uji klinis acak, peran PORT diterima dengan baik dalam keadaan tertentu berdasarkan data retrospektif. Indikasi PORT tercantum pada Tabel 19.5. Uji coba acak yang membandingkan terapi radiasi preoperatif versus pasca operasi untuk karsinoma sel skuamosa kepala dan leher yang dapat dioperasi (RTOG 73-03) menunjukkan peningkatan yang signifikan dalam kontrol lokoregional yang mendukung PORT dan

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 17 tidak terdapat perbedaan dalam tingkat komplikasi antara kedua pendekatan. Kelebihan dan kekurangan PORT ditunjukkan pada dibawah ini. Tabel Indikasi untuk Radioterapi Post Operasi dan Kemoradiasi Faktor Tumor Primer x Lesi T3 atau T4 secara lokal lebih lanjut x Histologi high grade x Adanya invasi vaskular atau perineural x Menginfiltrasi dibandingkan mendorong batas tumor x Positif atau bats dekat dengan reseksi pembedahan Faktor Kelenjar leher x Stadium N lebih tinggi dari N1 x Kontaminasi pembedahan (contoh: biopsi eksisi atau insisi)sebelum pembedahan definitif x Adanya perluasan extranodal Tabel Keuntungan dan Kerugian dari Terapi Radiasi Post Operasi Keuntungan x Tidak ada terapi berhubungan dengan penundaan dalam pembedahan x Tidak ada batasa dosis radiasi x Mengijinkan pembedahan komplit, histopatologi dan evaluasi biologis dari tumor dan nodus limfatikus x Penyakit sisa yang mikroskopis bisa secara efektif disterilkan dengan improvisasi lokal dan atau regional Kerugian x Berpotensi untuk menunda inisiasi dari terapi radiasi jika pemulihan dari pembedahan rumit dengan adanya fistula atau masalah luka yang lain x Modifikasi jaringan parut dan vaskular dari pembedahan akan mengurangi oksigenasi jaringan dan berdampak pada radiasi untuk membunuh sel tumor Waktu inisiasi PORT belum pernah diteliti dalam uji coba acak. Secara umum, PORT harus dimulai dalam waktu 6 minggu setelah operasi untuk memaksimalkan manfaat dari pendekatan ini. Namun, penundaan dalam memulai PORT tidak mempengaruhi rekurensi lokal di lokasi primer, tetapi korelasi temporal yang kuat telah ditunjukkan antara penundaan dalam memulai PORT dan kegagalan berikutnya pada kelenjar getah bening servikal. Beberapa data menunjukkan bahwa manfaat PORT dapat terlihat meski diberikan 3 bulan setelah operasi. Bukti Tingkat I tersedia, menunjukkan bahwa dosis radiasi PORT optimal untuk lokasi tumor primer dan/atau daerah leher menggunakan fraksionasi konvensional terdiri dari fraksi 180 hingga 200 cGy per hari yang diberikan 5 hari per minggu dengan dosis total 6000 hingga 6600 cGy ke area berisiko tinggi dan 5000 hingga 5400 cGy untuk iradiasi nodal elektif. Uji coba acak oleh European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) (uji coba 22931) dan RTOG (uji coba 95-01) menunjukkan bahwa pemberian kemoterapi bersamaan dengan PORT meningkatkan kontrol lokoregional dibandingkan PORT saja untuk pasien dengan margin bedah positif di lokasi utama atau perluasan

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 18 penyakit ekstra-nodal. Namun, manfaat ini juga disertai dengan toksisitas akut derajat tinggi yang signifikan. Peran Fraksinasi Pemberian radiasi dengan dosis terbagi (bukan dosis tunggal) menjadi beberapa fraksi dalam jangka waktu tertentu diharapkan diperoleh penghentian proses keganasan dengan tingkat cedera jaringan sehat yang masih dapat diterima. Hal-hal yang akan terjadi dengan pemberian radiasi dosis fraksi adalah: (1). Reoksigenisasi, pertumbuhan sel kanker yang cepat akan meninggalkan kecepatan pertumbuhan sel normal termasuk pembuluh darah sekitar tumor, akibatnya banyak bagian sel kanker terutama bagian tengahnya yang mengalami kekurangan pembuluh darah. Kekurangan ini akan menurunkan akses pasokan aliran darah yang akan diikuti oleh hipoksia lalu anoksia dan selanjutnya nekrosis jaringan tersebut. Jaringan yang bersifat hipoksia atau anoksia kurang sensitive terhadap radiasi dibandingkan karingan yang kaya oksigen dengan perbandingan 1:3. Perbandingan ini dikenal dengan oxygen enchancement ratio. (2). Repopulasi, setelah pemberian satu fraksi terjadi kematian sel pada sel yang mempunyai daya proliferasi tinggi. Salah satu cara agar jaringan ini tetap bertahan hidup adalah dengan melakukan repopulasi dari sel yang masih bertahan. Dengan bertambah panjangnya waktu pengobatan makin banyak kesempatan bagi sel ini untuk melakukan repopulasi. Bagi jaringan sehat, pemberian ini akan mengurangi efek akut yang timbul. (3). Redistribusi, dengan adanya siklus sel maka pada suatu saat terdapat sel dalam fase yang berbeda dan mempunyai kepekaan yang berbeda pula. Sel akan menjadi paling sensitive apabila berada pada fase transisi dari G2 ke M. Dengan radiasi terfraksi, maka setiap sel mempunyai kesempatan untuk mengalami redistribusi ke berbagai fase yang berbeda. Metode hiperfraksinasi akan menjadikan sel dalam fase yang sensitif. (4). Reparasi, proses kerusakan akibat radiasi biasanya berlangsung beberapa jam setelah pemberian. Sel yang memberikan responss akut terhadap radiasi ataupun sel maligna akan menunjukkan kesempatan reparasi yang lebih sedikit dibandingkan sel beresponss lambat seperti jaringan ikat, jaringan syaraf, dan lain-lain. Agar kematian sel kanker lebih banyak, maka pemberian radiasi dilakukan dengan hiperfraksi. Terdapat 2 jenis radiasi yaitu radiasi kuratif dan radiasi paliatif. Radiasi kuratif diberikan kepada semua tingkatan penyakit, kecuali pada penderita dengan metastasis jauh. Sasaran radiasi adalah tumor primer, KGB leher dan supra klavikular. Dosis total radiasi yang diberikan adalah 6600-7000 rad dengan fraksi 200 rad, 5 x pemberian per minggu. Setelah dosis 4000 rad medulla spinalis di blok dan setelah 5000 rad lapangan penyinaran supraklavikular dikeluarkan. Sedangkan Radiasi paliatif diberikan untuk metastasis tumor pada tulang dan kekambuhan lokal. Dosis radiasi untuk metastasis tulang 3000 rad dengan fraksi 300 rad, 5 x per minggu. Untuk kekambuhan lokal, lapangan radiasi terbatas pada daerah kambuh. Setelah diberikan radiasi, maka dilakukan evaluasi berupa responss terhadap radiasi. Responss dinilai dari pengecilan kelenjar getah bening leher dan pengecilan tumor primer. Penilaian responss radiasi berdasarkan kriteria WHO yaitu: complete responsse (menghilangkan seluruh kelenjar getah bening yang besar), partial

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 19 responsse (pengecilan kelenjar getah bening sampai 50% atau lebih), no change (ukuran kelenjar getah bening yang menetap), progressive disease (ukuran kelenjar getah bening membesar 25% atau lebih) PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT) Prinsip dan Prosedur PDT Photodynamic therapy (PDT) merupakan modalitas terapi baru yang berkembang dengan cepat dan dapat digunakan, baik dalam pengobatan tumor maupun penyakit non neoplastik lainnya. Terapi ini melibatkan suatu bahan peka cahaya (photosensitizer) yang akan terlokalisir pada jaringan target, oksigen dan sinar dengan panjang gelombang yang sesuai (visible light) yang digunakan untuk membunuh sel tumor. PDT merupakan prosedur yang invasif minimal, site specific, dan tidak panas (non thermal). PDT memerlukan substansi fotoreaktif / fotosensitiser (PS), yang terakumulasi pada sel-sel tumor, yang mengabsorbsi serta kemudian diaktivasi oleh sinar tampak/ visible light (photon) dengan panjang gelombang tertentu yang sesuai dengan karakteristik absorbsi dari PS. Photodynamic therapy adalah modalitas terapi lokal untuk kanker, berdasarkan pemberian obat fotosensitiser yang secara selektif diabsorbsi oleh sel-sel tumor, yang setelah dilakukan penyinaran, akan menyebabkan destruksi sel-sel tumor. Prosedur PDT terdiri dari 2 tahap, yaitu; 1) pemberian obat fotosensitiser; dan 2) penyinaran lokasi tumor dengan sinar dengan panjang gelombang tertentu. Secara umum, sinar dapat diberikan ke seluruh organ dalam badan menggunakan serat fiber-optic fleksibel. Selektifitas PDT terhadap tumor berdasarkan pada kemampuan PS terlokalisir di lesi neoplasma serta teknik penyinaran yang akurat/presisi ke arah lokasi tumor yang diterapi . Kombinasi dari reaksi PS, cahaya tampak, dan oksigen sel yang memproduksi cytotoxic reactive oxygen species (ROS) menyebabkan kematian sel-sel maligna dengan cara apoptosis dan/atau nekrosis, shutdown mikrovaskularisasi tumor dan menstimulasi sistem imun host. Gambar. Prinsip PDT ÖPhotodynamic therapy dapat diberikan sebelum atau setelah modalitas terapi lainnya seperti kemoterapi, radioterapi, ataupun pembedahan, tanpa mengurangi efektifitas modalitas terapi tersebut. Penelitian klinis membuktikan bahwa PS tidak terakumulasi di nukleus sel, sehingga kerusakan DNA sangat minimal. Dengan minimalnya kerusakan DNA, maka kemungkinan terjadinya karsinogenik atau Injeksi fotosensitizerr Lase Terapi 96 1 6 9 3 Penyinaran pada tumor

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 20 perkembangan klon resisten juga minimal. Lebih lanjut disebutkan bahwa radioresistensi atau kemoresistensi tidak mempengaruhi sensitifitas terhadap PDT. Foscan £ dengan kandungan zat aktif Meta-tetrahydroxyphenilchlorin (m-TCHP), merupakan PS dengan puncak absorbsi cahaya 652 nm. Foscan £ telah digunakan untuk terapi kanker di kepala leher di negara-negara Eropa. Waktu antara pemberian PS dengan penyinaran/Drug Light Interval untuk Foscan £ adalah 72-96 jam. Fotosensitivitas kulit terhadap cahaya berlangsung sekitar 1-2 minggu. Fotosensitiser ini sangat fototoksik sehingga hanya memerlukan dosis obat sangat kecil dan dosis sinar sangat rendah 13 . Kedalaman efek terapi sekitar 1 cm 21 . Pada tingkat seluler, baik nekrosis maupun apoptosis merupakan reaksi yang dominan untuk memicu kematian sel-sel kanker. Mekanisme Dasar PDT PDT menghasilkan singlet oxygen ( 1 O2), suatu jenis oksigen yang a non-radikal tetapi sangat reaktif. Singlet oxygen merupakan jenis oksigen yang paling merusak dalam PDT. Singlet oxygen ( 1 O2) yang diproduksi selama penyinaran PDT dapat membunuh sel tumor melalui beberapa mekanisme. Singlet oxygen secara cepat menyebabkan toksisitas pada sel tumor, yang kemudian menyebabkan kematian sel tumor melalui apoptosis dan atau nekrosis. Active oxygen species dapat dihasilkan melalui reaksi tipe II antara molekul PS dan lingkungan biologi Molekul singlet oxygen( 1 O2) bereaksi secara cepat dan tidak selektif (no discriminatingly) dengan molekul elektrofil seperti lemak unsaturated, protein, asam nukleat, dll. Setelah mentransfer energinya kepada oksigen, molekul PS dapat kembali ke fundamental state ( 1 S) dan siklus yang sama berulang lagi. Molekul fotosensitiser, dalam bentuk triplet, dapat bereaksi dengan molekul target, dengan cara merubah hidrogen atau elektronnya. Reaksi ini disebut sebagai reaksi tipe Iq Efek Langsung PDT Efek langsung PDT didasarkan pada reaksi tipe II, dengan memproduksi singlet oxygen. Singlet oxygen mempunyai waktu hidup pendek (short lifetime), yaitu 0.01-ȝ detik dan jarak difusi yang terbatas dalam lingkungan biologi (0.01-0.02 ȝP NDUHQD reaktifitasnya, sehingga perubahan/deteriorasi seluler terjadi hanya pada daerah yang dekat dengan singlet oxygen. Letak dari molekul tersebut ditentukan oleh derajat lipofilik dari PS. Secara umum, PS dengan anionik lipofilik terakumulasi di membran sel dan organelnya (mitokondria, retikulum endoplasma, lisosome, dan membran nukleus). Fotooksidasi lemak dan protein pada membran sel menyebabkan aktivasi fosfolipase membran, yang kemudian menyebabkan perubahan permeabilitas membran, menurunnya fluiditas (fluidity) dan inaktifasi sistem ensimatik dan reseptor. Disebutkan bahwa penghambatan enzim mitokondria merupakan kunci dari kematian sel pada PDT.

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 21 Gambar Mekanisme anti-tumor pada PDT Efek Sekunder PDT Akibat dari efek langsung PDT, sebagian besar massa tumor dihancurkan. Pada sel-sel tumor yang tidak terkena efek langsung, dapat terjadi efek sekunder atau tidak langsung, yaitu: 1) efek terhadap vaskularisasi. Efek akut dari PDT yang mudah diamati in vivo adalah pada mikrovaskularisasi, dimana terjadi stasis pembuluh darah. Penentu utama terjadinya vaskuler fotosensitifitas adalah konsentrasi PS di sirkulasi dan jarak waktu antara pemberian obat dengan penyinaran. Efek terhadap mikrovaskularisasi dapat ditunjukkan pada percobaan sel tumor di laboratorium, dimana terjadi agregasi mikrovaskuler diikuti dengan vasokonstriksi sementara (transitory vasoconstriction), vasodilatasi, stasis darah dan perdarahan; 2) inisiasi apoptosis. Apoptosis (kematian sel terprogram) juga berperan penting (disamping kematian sel langsung / nekrosis) dalam PDT. Pada apoptosis, mekanisme genetik dalam sel memulai program perusakan sel tanpa melibatkan inflamasi. Terjadi kondensasi sitoplasma dengan destruksi sel dalam bentuk fragmen-fragmen yang terkumpul di membran sel disebut korpuskulum apoptosis. Dalam jaringan, korpuskulum ini dihancurkan oleh makrofag. Penelitian mengenai apoptosis yang diinduksi oleh PDT telah banyak dilakukan baik secara in vitro maupun in vivo, dan telah membuktikan adanya hubungan antara fotodegradasi mitokondria dengan apoptosis sebagai respons sel; 3) inflamasi. PDT menginduksi reaksi inflamasi kuat pada jaringan yang mendapat terapi. Efek fototoksik pada membran sel menyebabkan pelepasan metabolit lemak yang merupakan aktivator penting terjadinya inflamasi. Pada PDT juga terjadi generasi respons imun yang luas yang sangat penting dalam mengontrol tumor jangka panjang (long term tumor control). Proses kompleks respons jaringan pada PDT belum sepenuhnya dimengerti. Mekanisme Kematian Sel Tumor Akibat PDT Photodynamic therapy merupakan prosedur pengobatan yang terdiri dari beberapa tahap, yaitu uptake selektif fotosensitiser pada jaringan tumor, diikuti dengan penyinaran daerah tumor dengan sinar dengan panjang gelombang yang sesuai sehingga terjadi reaksi yang kompleks yang menghasilkan singlet oxygen ( 1 O2) dan Reactive Oxygen Species lain (ROS). Singlet oxygen dan ROS menyebabkan kerusakan struktur sel pada lokasi dimana fotosensitiser terakumulasi. Pada jaringan tumor, fotosensitiser terakumulasi di

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 22 membran plasma atau membran intraseluler Retikulum Endoplasma (RE), mitokondria, lisosome, atau kombinasi dari seluruh lokasi tersebut. Derajat kerusakan (photo-damage) dan sitotoksisitas yang terjadi dalam jaringan tergantung pada banyak faktor, seperti jenis fotosensitiser yang digunakan, lokasi subseluler fotosensitiser, jarak waktu antara penyuntikan fotosensitiser dengan penyinaran (Drug-Light Interval/DLI), serta kondisi saat dilakukan penyinaran. Jenis tumor dan kadar oksigen sel juga merupakan faktor yang mempengaruhi derajat kerusakan sel. Kematian sel secara langsung (photo- killing) terjadi melalui 3 mekanisme, yaitu: A. Apoptosis PDT menginduksi apoptosis melalui aktivasi 2 jalur, yaitu: 1) jalur ekstrinsik atau Death Receptor (DR); dan 2) jalur mitokondria. Jalur ekstrinsik dipicu oleh sitokin yang dihasilkan oleh stressed-cell atau dying-cells akibat PDT. Jalur intrinsik atau jalur mitokondria terjadi karena kerusakan mitokondria secara langsung, atau secara sekunder akibat aktivasi signaling pathway oleh kerusakan photodynamic pada organ subseluler lainnya. Diketahui bahwa permeabilisasi membran mitokondria (Mitochondrial Membrane Permeabilization/MMP) setelah PDT merupakan kejadian letal yang sangat ketat dikontrol oleh Bcl-2 family, serta tidak tergantung pada p53 (p53-independent) 40 . Di mitokondria, PDT secara langsung merusak protein Bcl-2 (mitochondria-associated anti- apoptotic Bcl-2 protein), sehingga memfasilitasi bax/Bak-mediated MMP, serta mengeluarkan caspase activator (seperti sitokrom-c dan Smac/DIABLO), serta molekul proapoptosis lain seperti Apoptosis-Inducing Factor (AIF). Bila kerusakan akibat PDT dominan terjadi di luar mitokondria (seperti di lisosom, Retikulum Endoplasma/RE), maka jalur apoptosis yang terjadi melalui aktivasi upstream pro-apoptotic BH3-only protein. Bila Fotosensitiser terakumulasi di lisosom, maka aktivasi yang terjadi adalah apoptosis intrinsik, sebagai akibat dari di-release-nya cathepsin akibat kerusakan lisosom, sehingga terjadi cleavage BH3-only Bid dan MMP. Bila fotosensitiser terakumulasi di RE, PDT menyebabkan up-regulation dari beberapa ER chaperon, termasuk glucose-regulated protein/ binding protein (GRP78/Bip), GRP94 dan protein disulfide isomerase (PDI), bersamaan dengan aktivasi RE stress responsse Melalui jalur/pathway ini, CCAAT/enhancer binding protein (C/EBP) homologous protein (CHOP), sebuah faktor transkripsi proapoptosis yang diaktivasi akibat dari stress ER berat, dapat mengconvey MMP melalui ekspresi BH3-only pro-apoptotic Bim. Caspase merupakan mediator penting terjadinya apoptosis pada PDT. Inhibisi caspase hanya melambatkan proses kematian sel (photo-killing) tanpa mencegahnya. Hal ini menerangkan bahwa PDT juga menyebabkan kematian sel melalui jalur caspase- independen atau jalur non-apoptosis. Inhibisi caspase atau defisiensi genetik pada komponen penting proses apoptosis merubah mekanisme kematian sel menjadi mekanisme nekrosis .

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 23 B. Nekrosis Meskipun mekanisme molekuler yang mendasari programmed-necrosis masih belum jelas, dapat dijelaskan bahwa aktivasi Receptor Interacting Protein 1 kinase (RIP1), kerusakan mitokondria dengan ditandai hilangnya permeabilitas membran dalam mitokondria, produksi ROS mitokondria yang sangat banyak, penurunan drastis produksi ATP, kerusakan lisosom, ROS-mediated caspase inhibition serta overload Ca 2+ intrasel, semuanya berhubungan dengan nekrosis sel C. Autophagy Kematian sel akibat PDT (photo-killing) juga terjadi akibat stimulasi macroautophagy/autophagy pada sel yang mengandung fotosensitiser. Autophagy adalah jalur degradasi lisosom yang terjadi terhadap destruksi masal (bulk destruction) dan turn- over dari long-lived protein dan organel yang rusak akibat stimulasi bermacam-macam penyebab stres sel, termasuk stres oksidatif. Efek PDT pada Lingkungan Mikro Tumor Efek sitotoksik PDT tidak terbatas hanya pada sel tumor, akan tetapi juga mengenai sel-sel degenerasi maupun sel-sel normal dalam jaringan tumor PDT menyebabkan kerusakan jaringan yang masif yang dapat menginduksi reaksi kompleks host-tumor. Secara sederhana digambarkan bahwa PDT mentriger respons host yang menyerupai wound healing. Pada PDT yang efektif, lebih dari 90% sel tumor menjadi lethally damaged dalam beberapa jam setelah penyinaran PDT, sehingga proses sitotoksik saja tidak cukup untuk mengeradikasi tumor untuk jangka lama. Hal ini bertentangan dengan hasil PDT yang mampu memberikan complete respons jangka panjang, sehingga disimpulkan bahwa ada mekanisme anti tumor lain yang ikut berperan dalam memberikan hasil anti tumor jangka panjang. Perubahan lingkungan mikro tumor yang diakibatkan PDT berdampak sangat jelas pada aktifitas sel imun innate. PDT memerlukan konsumsi oksigen yang sangat cepat sehingga level oksigen dalam sel menurun dengan cepat. Bersamaan dengan destruksi pembuluh darah, maka PDT menyebabkan hipoksia berat pada tumor yang disinar. Stres yang diakibatkan oleh rendahnya level oksigen mengaktivasi Hypoxia- Inducible Factor (HIF), faktor transkripsi yang mampu meregulasi ekspresi lebih dari 100 gen. HIF mengatur produksi sitokin dan molekul ko-stimulator pada sel dendrit (DC), sehingga meningkatkan kemampuan DC dalam mempresentasikan antigen dan menginduksi proliferasi limfosit. Hipoksia dalam proses ini merupakan kondisi yang menjembatani antara respons imun innate dengan respons imun adaptif. PDT dan Respons imun anti-tumor PDT terdiri dari 3 komponen dasar, yaitu: fotosensitiser (PS), sinar, dan oksigen. Masing-masing ketiga komponen tersebut secara sendiri-sendiri tidak bersifat toksik, akan tetapi reaksi ketiga komponen tersebut menginisiasi reaksi fotokimia, yang berefek pada dihasilkannya produk yang sangat reaktif, yaitu singlet oxygen ( 1 O2). Singlet oxygen

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 24 dapat secara cepat menyebabkan toksisitas yang mengakibatkan kematian sel melalui apoptosis dan atau nekrosis. Kerusakan pada daerah yang disinar akibat reakti fotooksidasi berhubungan dengan terbentuknya lesi dan structural rearrangements di dalam sitoplasma dan membran sel tumor, vaskuler dan sel-sel stroma. Bermacam-macam molekul yang secrara normal berada di intraseluler dikeluarkan atau ditranslokasikan ke permukaan sel yang rusak dan molekul-molekul ini yang disebut sebagai DAMPs berperan penting dalam imunomodulasi. A. PDT dan Sistem imun innate PDT memicu reaksi inflamasi akut hebat yang ditandai dengan adanya edem dan nyeri pada lokasi yang diterapi. Stres oksidatif akut yang disebabkan oleh PDT dipersepsi sebagai kerusakan jaringan oleh badan dan memicu reaksi protektif yang bertujuan untuk memperbaiki integritas jaringan. Reaksi inflamasi yang diinduksi oleh PDT ditandai secara jelas oleh perubahan dramatis pada vaskularisasi tumor yang menjadi permeable terhadap protein darah. Sel pro inflamasi, seperti netrofil, sel mast dan monosit/ makrofag secara masif dan cepat menginvasi tumor. Secara simultan, sebagai respons terhadap PDT, sejumlah besar debris sel tumor terpapar sehingga bisa difagositosis oleh sel-sel imun (termasuk makrofag, netrofil, sel dendrit/DC) dalam waktu yang relatif singkat. Sel tumor yang sekarat (dying tumor cells) akibat PDT memproduksi sinyal bahaya yang meningkatkan presentasi antigen oleh sel dendritik/ dendritic cells (DC) dan rekruitmen antigen-specific cytotoxic T lymphocytes (CTL) Inflamasi akut yang diinduksi oleh PDT berlaku sebagai sinyal bahaya (danger signal) pada innate immune system. Aktivasi innate immune system meningkatkan priming dari tumor-specific T lymphocytes yang mampu mengenali dan menghancurkan sel-sel tumor yang jauh, dan mampu menginduksi terjadinya immune memory yang akan melawan rekurensi sel kanker di kemudian hari. Gambar. Aktivasi Respons Imun Innate oleh PDT

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 25 Respons imun host setelah PDT tersebut dapat terganggu oleh adanya mekanisme immune escape dari tumor, khususnya dengan adanya akumulasi sel T regulator (Treg) intra tumor. Kerusakan akibat PDT pada area tumor yang disinar tidak hanya terjadi secara spesifik pada sel-sel tumor, akan tetapi juga pada sel-sel stroma tumor dan Tumor Infiltrating Lymphocytes (TIL)/ sel-sel imun yang menghambat respons imun host, seperi Treg, Myeloid Derived Supressor Cells (MDSCs). Dengan demikian dapat dijelaskan bahwa PDT dapat me-reset lingkungan mikro tumor yang bersifat imunosupresi tersebut. B. PDT dan Sistem imun adaptive Berbagai penelitian preklinis maupun klinis melaporkan bahwa PDT dapat menginisiasi reaksi imun adaptif atau sebaliknya, menyebabkan imunosupresi, tergantung pada regimen yang diberikan dan jenis fotosensitiser yang digunakan Inflamasi jaringan yang terjadi pada PDT menginduksi maturasi DC dan migrasi sejumlah besar DC matur ke limfonodi drainase (draining lymphnodes). DC matur mengekspresikan kompleks peptide-MHC dan molekul kostimulator pada permukaan selnya. Hal ini memungkinkan terjadinya priming CD4 + T helper cells dan CD8 + CTL, aktivasi sel limfosit B dan inisiasi respons imun adaptif Gambar. Skematik PDT Mempengaruhi Sel Tumor, Stroma Tumor, dan Sistem Imun Sebelumnya diduga bahwa meskipun sel kanker mengekspresikan antigen tumor, tumor tersebut tidak bisa mengaktivasi respons imun karena tumor tidak menginduksi inflamasi (karena tumor tidak bersifat patogen). Akan tetapi penelitian yang dilaksanakan berikutnya membantah pernyataan tersebut. Disebutkan bahwa produk dari sel tumor sekarat (dying tumor cells), seperti misalnya heat-shock proteins (HSP) dan monosodium

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 26 urat, adalah contoh dari banyak substansi inflamasi di lingkungan mikro tumor, yang memberikan sinyal bahaya (dangerous signals) kepada sistem imun. PDT mengaktifasi respons imun anti tumor seluler dan respons imun anti tumor humoral. Respons imun seluler dimediasi oleh sel Limfosit T CD8+ dan sel Limfosit T CD4+ serta sel NK (Natural Killer cell) Toksisitas Radioterapi Komplikasi radioterapi dapat berupa komplikasi dini yang biasanya terjadi selama atau beberapa minggu setelah radioterapi, seperti xerostomia, mual-muntah, mukositis, anoreksi, dermatitis, eritema. Komplikasi lanjut dari radioterapi biasanya terjadi setelah 1 tahun pemberian radioterapi, seperti kontraktur gangguan pertumbuhan Radiasi memiliki beberapa efek samping dan toksisitas, beberapa dari efek tersebut terjadi pada saat terapi (akut) dan efek lain yang terjadi berbulan-bulan hingga bertahun-tahun setelah terapi (lambat). Bila kemoterapi ditambahkan sebagai modalitas terapi selain radiasi, terdapat peningkatan signifikan pada angka kejadian toksisitas akut, walaupun toksisitas lambat juga demikian. Terdapat jumlah variasi yang signifikan antar pasien dan bagaimana pasien menoleransi terapi radiasi, namun beberapa kesimpulan juga dapat dibuat. Selama radiasi, 2 minggu pertama umumnya berlangsung tanpa banyak kesulitan kecuali siklus kemoterapi pertama menimbulkan toksisitas berupa mual dan muntah atau dehidrasi. Setelah minggu kedua, efek radiasi akut semakin lama semakin meningkat; toksisitas meliputi rasa nyeri (daerah mulut dan sakit tenggorokan) akibat mukositis, perubahan indera pengecap, hilangnya atau rontoknya rambut-rambut wajah (pada daerah yang terpapar terapi) dan iritasi kulit, lendir kental, dan mulut kering. Toksisitas ini umumnya meningkat hingga mencapai puncak pada minggu ke-5 hingga ke-6, dan kemudian bersifat tetap dan konstan sepanjang terapi. Mayoritas pasien menyebutkan bahwa nyeri merupakan efek samping yang paling sulit diatasi, dan sering membutuhkan obat-obatan jenis narkotika. Setelah menyelesaikan terapi radiasi, efek samping secara perlahan menghilang. Minggu pertama paska-radiasi masih menjadi waktu yang sulit dengan pengurangan rasa nyeri dan efek samping lain secara perlahan; setelah 2 minggu, pasien mulai merasakan dampak perbaikan dari toksisitas yang cukup berkesan, dan efek ini berlangsung selama beberapa minggu. Kerusakan kulit yang terjadi biasanya sembuh dalam waktu 2 minggu, lendir kental hilang dalam waktu 3 hingga 4 minggu, kemudian nyeri berkurang namun masih tetap ada hingga minggu ke 8-12 setelah radiasi. Rasa mudah lelah dan kemampuan untuk kembali bekerja bergantung pada beberapa faktor, namun secara umum pasien dapat kembali bekerja setelah 8 minggu paska-radiasi. Selain timbulnya toksisitas akut, terdapat sejumlah efek samping lanjut yang muncul akibat radiasi. Salah satu efek yang paling sering terjadi adalah xerostomia (mulut kering) karena kerusakan pada kelenjar saliva; kondisi ini kadang merespons terhadap pemberian pilocarpine (Salagen), namun terkadang pasien perlu membawa botol air minum ke mana pun dan kemungkinan kesulitan menelan daging atau roti kering. Perubahan indera pengecap akan kembali 3 bulan setelah terapi radiasi selesai, walaupun rasa beberapa makanan tidak pernah kembali pada beberapa pasien dan memiliki intoleransi terhadap makanan pedas (akan terasa lebih atau sangat pedas). Beberapa efek samping lanjut terjadi beberapa bulan bahkan bertahun-tahun

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 27 setelah terapi radiasi selesai antara lain hipotiroidisme, fibrosis leher, stenosis arteri karotid, osteoradionekrosis (insidensi kasus ini dapat meningkat dengan tatalaksana di bidang kedokteran gigi setelah terapi radiasi), dan disfagia yang disertai dengan aspirasi. Seperti yang telah ditunjukkan pada tabel 110.3, terdapat panduan umum mengenai besaran dosis radiasi yang dapat ditoleransi oleh beberapa jaringan. Dosis toleransi radiasi ditentukan berdasarkan kombinasi dari studi retrospektif dan studi pada hewan, dan data ini bersifat tentatif dengan berbagai alasan, sehingga sulit untuk dikembangkan. Secara umum, kejadian toksisitas jarang didokumentasikan; sehingga kebanyakan kejadian toksisitas dilaporkan dalam literatur. Machtay melaporkan toksisitas pemberian kemoterapi dan radiasi non-IMRT pada beberapa studi RTOG; terdapat 43% pasien mengalami efek samping lanjut, kebanyakan toksisitas ini berupa disfungsi faring dan laring (22). Eisbruch dan para rekan kerjanya baru-baru ini mempublikasikan data prospektifnya mengenai penggunaan IMRT dalam tatalaksana tumor orofaring (23). Gangguan menelan dinilai menggunakan dua metode, videofluoroskopi dan penilaian gejala subjektif. Videofluoroskopi menunjukkan bahwa rata-rata disfagia ringan pra-terapi memburuk menjadi disfagia sedang setelah kemoradioterapi. Meskipun banyak pasien sembuh dari keluhan menelannya, beberapa pasien tidak sembuh secara total. PERAWATAN PASIEN SELAMA TERAPI RADIASI Ahli onkologi radiasi harus melakukan pemeriksaan status mingguan pada pasien yang menjalani terapi radiasi. Riwayat interval terkait harus diperoleh dengan referensi khusus untuk sakit mulut atau tenggorokan, disfagia, suara serak, perubahan rasa, xerostomia, reaksi kulit, dan gejala telinga. Pemeriksaan lengkap harus mencakup status tumor dengan pengukuran atau foto jika sesuai. Pasien harus diperiksa untuk melihat adanya mukositis, kandidiasis oral, dan reaksi kulit. Kondisi umum, berat badan, dan pemeriksaan darah lengkap harus dipantau. Gambar. Reaksi Kulit Dari Terapi Radiasi

Modul VII.2 - Pinsip Radioterapi Keganasan Kepala Leher 28 Produk pelembab dan pelumas kulit yang dijual bebas dapat digunakan untuk mengobati luka bakar kulit derajat ringan hingga sedang. Bantalan Gel RadiaCare dapat digunakan untuk meredakan luka bakar kulit. Untuk mengobati sariawan, pasien harus melakukan irigasi mulut dan berkumur dengan larutan garam dan soda kue sesering mungkin. Obat kumur lidokain dapat digunakan untuk sariawan yang nyeri. Pasien juga disarankan untuk menggunakan humidifier untuk mencegah keringnya mukosa saluran nafas bagian atas. Obat nyeri, termasuk gabapentin dan opiat, diberikan sesuai kebutuhan. Parotitis akut kadang-kadang dapat terjadi dalam 12 jam pertama setelah inisiasi radiasi ke portal yang termasuk kelenjar parotid. Parotitis akut terjadi sebagai akibat dari reaksi inflamasi akut. Pasien dapat melaporkan pembengkakan parotis, nyeri lokal, dan terkadang demam ringan. Parotitis akut dapat sembuh sendiri secara spontan setelah beberapa jam, tetapi keluhan dapat membaik dengan pemberian obat anti-inflamasi non- steroid. Beberapa pasien, terutama yang menjalani kemoradiasi bersamaan, dapat mengalami penurunan berat badan dan dehidrasi secara progresif pada minggu keempat hingga kelima pengobatan. Hidrasi intravena pada pasien rawat jalan mungkin cukup, tetapi penggunaan selang gastrostomi endoskopi perkutan mungkin diperlukan. Asetaminofen (parasetamol) dengan kodein baik dalam bentuk tablet atau cairan dapat meredakan gejala awal mukositis, tetapi seringkali harus dilanjutkan ke morfin sulfat kerja panjang atau patch fentanil dengan morfin sulfat immediate release. Gabapentin diberikan untuk meminimalkan nyeri mukositis dan mengurangi kebutuhan opiat. Infeksi Candida oraldapat terjadi dan mungkin asimtomatik, atau dapat muncul sebagai eksaserbasi akut dari sakit mulut atau tenggorokan atau sebagai keluhan pengecapan yang tidak normal. Obat anti jamur biasanya efektif.

MODUL UTAMA ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER MODUL VII.3 PRINSIP KEMOTERAPI KEGANASAN KEPALA LEHER EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER 2022

DAFTAR ISI A. WAKTU ............................................................................................................... 1 B. PERSIAPAN SESI ............................................................................................... 1 C. REFERENSI ......................................................................................................... 1 D. KOMPETENSI ..................................................................................................... 1 E. GAMBARAN UMUM ......................................................................................... 2 F. CONTOH KASUS DAN DISKUSI ..................................................................... 3 G. TUJUAN PEMBELAJARAN .............................................................................. 3 H. METODE PEMBELAJARAN ............................................................................. 4 I. EVALUASI DAN INSTRUMEN PENILAIAN .................................................. 5 J. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF .................................. 6 K. MATERI PRESENTASI ...................................................................................... 7 L. MATERI BAKU ................................................................................................... 8

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 1 MODUL VII.3 ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER: PRINSIP KEMOTERAPI KEGANASAN KEPALA LEHER A. WAKTU Proses Pengembangan Kompetensi Alokasi Waktu Sesi di dalam kelas Sesi dengan fasilitasi Pembimbing Sesi praktik dan pencapaian kompetensi Waktu: 3 x 50 menit (classroom session) 2 x 50 menit (coaching session) 20 jam (facilitation and assessment) B. PERSIAPAN SESI 1. Materi presentasi x Power point x Vidio 2. Kasus : pasien keganasan kepala dan leher 3. Sarana dan alat bantu latih : x Penuntun belajar x Tempat belajar : instalasi rawat inap, instalasi rawat jalan, kamar operasi, ruang praktikum, ruang kuliah x Model : kadaver x Komputer/laptop x LCD C. REFERENSI 1. Gourin CG, Forastiere AA. 2014. Chemoradiation. In: %DLOH\¶V +HDG DQG 1HFN Surgery Otolaryngology. Fifth edition. 2:1692-1707 2. Rao Krishna. 2012.Chemotherapy of Head and Neck Cancer. In K.J.Lee¶V Essential Otolaryngology Head and Neck Surgery. Tenth Edition. Mc Graw Hill. 871-76. 3. Saba N.F. Khuri F.R. 2017. Chemotherapy in the treatment of squamous cell carcinoma of the head and neck. In: Myers J.N. Hanna E.Y.N. et al. Editors: Cancer of the head and neck. 5 th ed. Philadelphia: Wolters Kluwer; 2017.p. 1319-42. 4. Shah Jatin P, Patel SG, Singh B. 2020. SystHPLF WKHUDS\ ,Q -DWLQ 6KDK¶V +HDG DQG Neck Surgery and Oncology. fifth edition. 20:833-46 D. KOMPETENSI 1. Pengetahuan Mampu mengetahui talaksanaan kemoterapi pada keganasan kepala dan leher berdasarkan prinsip dasar kemoterapi, mekanisme kerja beberapa obat, teknik pemberian dan prosedur kemoterapi. 2. Keterampilan Setelah mengikuti sesi ini peserta didik diharapkan terampil dalam : 1. Menjelaskan prinsip dasar kemoterapi pada keganasan kepala dan leher 2. Menjelaskan berbagai macam obat kemoterapi 3. Menjelaskan mekanisme kerja beberapa obat kemoterapi 4. Menjelaskan teknik pemberian kemoterapi 5. Menjelaskan prosedur kemoterapi yang meliputi :

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 2 a. Persyaratan, indikasi dan kontra indikasi b. Protokol kemoterapi c. Pemantauan dan penanganan efek samping obat kemoterapi E. GAMBARAN UMUM Kemoterapi mengacu pada obat-obatan yang bersifat sitotoksik, obat-batan tersebut menyebabkan kematian sel. Ada berbagai jenis obat kemoterapi, semua obat memiliki mekanisme aksi yang berbeda yang mengakibatkan kematian sel. Kemoterapi dapat meningkatkan efek terapi radiasi, tetapi kemoterapi sebagai terapi tunggal pada umumnya bukan sebagai modalitas kuratif. Karena respons sel tumor sangat bervariasi terhadap kemoterapi. Sel kanker kepala dan leher juga dapat menunjukkan resistensi baik bawaan maupun didapat. Kemoterapi dapat menghasilkan efek yang nyata dalam mengecilkan tumor. Kemoterapi terbukti meningkatkan efek radiasi pada sel tumor bila digunakan dengan terapi radiasi. Kemoterapi bertindak sebagai radiosensitizer, membuat kanker sel lebih sensitif terhadap efek radiasi. Indikasi umum penggunaan kemoterapi pada pengobatan kanker kepala dan leher meliputi kanker stadium lanjut sebagai pengobatan awal dengan tujuan preservasi organ, locally advanced, tumor yang tidak dapat direseksi, tumor dengan risiko tinggi metastasis, paliatif, kekambuhan tumor atau tumor yang tidak dapat dioperasi. Kemoterapi bukan indikasi untuk pasien dengan stadium I, II, atau stadium III volume rendah (tumor primer kecil dengan atau tanpa nodul ipsilateral tunggal, diameter 3 cm atau kurang) yang belum pernah mendapat terapi sebelumnya. Secara teknis kemoterapi biasanya diberikan bersamaan dengan radioterapi (kemoradiasi) baik diberikan sebelum (neoadjuvan/induksi), bersamaan (konkaren) atau setelah radiasi (adjuvan). Studi permulaan kemoradiasi dengan menggunakan kemoterapi induksi. Pada teknik ini tiga siklus kemoterapi diberikan beberapa minggu secara terpisah; pasien dengan respons terhadap induksi kemoterapi kemudian menerima radioterapi definitif, sementara pasien yang tidak merespon dirawat dengan operasi dan radiasi pasca operasi. Kemoterapi induksi masih digunakan. akan tetapi sebagian besar digantikan oleh kemoradiasi konkuren atau konkomitan. Pada teknik ini kemoterapi diberikan bersamaan dengan radiasi terapi, baik sebagai terapi mingguan atau untuk total perawatan selama 6 sampai 8 minggu terapi radiasi. Berdasarkan penelitian teknik ini menunjukkan peningkatan respons tumor. Kemoterapi saja digunakan untuk tujuan paliatif pada penyakit metastasis. Peningkatan efek radiosensitisasi kemoterapi pada radiasi, berdampak pada efek samping dari kemoradiasi lebih besar dibanding radiasi saja. Semua efek samping yang terkait dengan radiasi terjadi, akan tetapi mukositis jaringan yang melapisi mulut dan tenggorokan, kesulitan menelan lebih parah dalam intensitas dan durasi dengan penambahan kemoterapi. Obat sitotoksik yang paling umum digunakan untuk terapi kanker sel skuamosa kepala dan leher rekurensi atau metastatik adalah cisplatin, carboplatin, docetaxel, paclitaxel, 5-fluorouradl (5-FU) dan metotreksat. Aktivitas sitotoksik juga ditunjukkan oleh agen biologis yang lebih baru yang menargetkan epidermal growth factor receptor (EGFR) seperti cetuximab. Obat sitotoksik untuk keganasan nonepitel kepala dan leher yaitu +RGJNLQ¶V O\PSKRPD +/ GDQ QRQ-+RGJNLQ¶V O\PSKRPD 1+/ adalah CHOP (Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine (oncovin) dan Prednisone). Pada kasus dengan CD 20+ : R-CHOP (Rituximab, Cyclophosphamide, Doxorubicin, Vincristine

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 3 (oncovin) dan Prednisone). Keganasan nonepitel kepala dan leher yang paling umum ditemukan adalah jenis non-+RGJNLQ¶V O\PSKRPD 1+/. F. CONTOH KASUS DAN DISKUSI Seorang wanita berumur 46 tahun datang ke poliklinik Onkologi Bedah Kepala Leher dengan keluhan penglihatan ganda. Keluhan disertai dengan mimisan yang tidak terlalu banyak, hidung tersumbat, telinga terasa tersumbat, benjolan di leher, dan penurunan berat badan dalam 3 bulan terakhir. Pada pemeriksaan fisik didapatkan adanya benjolan di kedua leher dengan ukuran kurang lebih 4 cm dan multiple. Dari hasil pemeriksaan endoskopi didapatkan massa putih kemerahan yang memenuhi nasofaring. Hasil histopatologis menunjukkan jenis karsinoma tidak berdiferensiasi. Pasien juga telah membawa hasil CT Scan yang menunjukkan massa memenuhi nasofaring dan terdapat pembesarn kelenjar getah bening yang yang menyengat dengan penambahan kontras, Hasil rontgen thoraks dan USG abdomen serta bone scan dalam batas normal. Diskusi: x Prinsip dasar kemoterapi pada keganasan kepala dan leher x Berbagai macam obat kemoterapi x Mekanisme kerja obat kemoterapi x Teknik pemberian kemoterapi x Menjelaskan prosedur kemoterapi yang meliputi : o Persyaratan, indikasi dan kontra indikasi o Protokol kemoterapi o Pemantauan dan penanganan efek samping obat kemoterapi Jawaban: Diagnosis kerja : Karsinoma Nasofaring T4N2M0 stadium IVA Rencana terapi : Kemoradiasi/kemoterapi neo adjuvant G. TUJUAN PEMBELAJARAN a. Umum: Proses, materi dan metode pembelajaran yang telah disiapkan bertujuan untuk alih pengetahuan, perilaku dan ketrampilan terkait dengan pencapaian kompetensi yang diperlukan yaitu mampu menjelaskan dan menjalankan talaksanaan kemoterapi pada keganasan kepala dan leher. b. Khusus: Setelah mengikuti sesi ini peserta didik akan terampil dalam: 1. Menjelaskan prinsip dasar kemoterapi pada keganasan kepala dan leher 2. Menjelaskan berbagai macam obat kemoterapi 3. Menjelaskan mekanisme kerja beberapa obat kemoterapi 4. Menjelaskan teknik pemberian kemoterapi 5. Menjelaskan prosedur kemoterapi yang meliputi : a. Persyaratan, indikasi dan kontra indikasi b. Protokol kemoterapi c. Pemantauan dan penanganan efek samping obat kemoterapi

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 4 H. METODE PEMBELAJARAN Setelah mengikuti sesi ini peserta didik akan mempunyai kemampuan dasar untuk melakukan pemberian kemoterapi pada kasus keganasan kepala dan leher Tujuan 1.Menjelaskan Prinsip Dasar Kemoterapi pada Keganasan Kepala dan Leher Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: a. Interactive lecture b. Small group discussion c. Peer assisted learning d. Bedside teaching e. Task based medical education Tujuan 2. Menjelaskan berbagai macam obat kemoterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: a. Interactive lecture b. Small group discussion c. Peer assisted learning d. Bedside teaching e. Task based medical education Tujuan 3. Menjelaskan mekanisme kerja obat-obat kemoterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: a. Interactive lecture b. Small group discussion c. Peer assisted learning d. Bedside teaching e. Task based medical education Tujuan 4. Menjelaskan teknik pemberian kemoterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: a. Interactive lecture b. Small group discussion c. Peer assisted learning d. Bedside teaching e. Task based medical education Tujuan 5. Menjelaskan prosedur kemoterapi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: a. Interactive lecture b. Small group discussion c. Peer assisted learning d. Bedside teaching e. Task based medical education

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 5 I. EVALUASI DAN INSTRUMEN PENILAIAN 1. Pada awal pertemuan dilaksanakan pre test dalam bentuk essay sesuai dengan tingkat masa pendidikan yang bertujuan untuk menilai kinerja awal yang dimiliki peserta didik dan untuk mengindentifikasi kekurangan yang ada. Materi pretest terdiri atas; - Prinsip dasar kemoterapi pada keganasan kepala dan leher - Menjelaskan berbagai macam obat kemoterapi - Mekanisme kerja obat kemoterapi - Teknik pemberian kemoterapi - Prosedur kemoterapi 2. Selanjutnya dilakukan ³6PDOO JURXS GLVFXVVLRQ´ bersama dengan fasilitator untuk membahas kekurangan yang teridentifikasi, membahas isi dan hal-hal yang berkenaan dengan penuntun belajar, kesempatan yang akan diperoleh pada saat bedside teaching dan proses penilaian 3. Setelah mempelajari penuntun belajar ini, peserta didik diwajibkan untuk mendiskusikan dengan teman-temannya (Peer Assisted Evaluation). Pada saat pelaksanaan evaluator melakukan pengawasan langsung (direct observation), dan mengisi formulir penilaian sebagai berikut: - Perlu perbaikan: pelaksanaan belum benar atau sebagian langkah tidak dilaksanakan - Cukup: pelaksanaan sudah benar tetapi tidak efisien, misal pemeriksaan terdahulu lama atau kurang memberi kenyamanan kepada pasien - Baik : pelaksanaan benar dan baik (efisien) 4. Setelah selesai bedside teaching, dilakukan kembali diskusi untuk mendapatkan penjelasan dari berbagai hal yang tidak memungkinkan dibicarakan di depan pasien, dan memberikan masukan untuk memperbaiki kekurangan yang ditemukan 5. Self assestment dan Peer Assisted Evaluation dengan mempergunakan penuntun belajar 6. Pendidik/fasilitas: - Pengamatan langsung dengan memakai evaluation checklist form ( terlampir) - Penjelasan lisan dari peserta didik/diskusi - Kriteria penilaian keseluruhan: cakap/tidak cakap/lalai 7. Diakhir penilaian peserta didik diberi masukan dan bila diperlukan diberi tugas yang dapat memperbaiki kinerja (task-based medical education) 8. Pencapaian pembelajaran: - Ujian akhir stase, dilakukan oleh setiap divisi/unit kerja masing-masing sentra pendidikan T.H.T.K.L - Ujian akhir kognitif dan OSCE (K,P,A), dilakukan oleh Kolegium Ilmu kesehatan T.H.T.K.L 9. Perlu perbaikan: pelaksanaan belum benar atau sebagian langkah tidak dilaksanakan Cukup: pelaksanaan sudah benar tetapi tidak efisien, misal pemeriksaan terdahulu lama atau kurang memberi kenyamanan kepada pasien Baik : pelaksanaan benar dan baik (efisien)

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 6 J. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF Kuesioner meliputi: 1. Sebelum pembelajaran Soal: 1. Apakah tujuan pemberian kemoterapi pada keganasan kepala dan leher? Kecuali : A. Radiosensitizer B. Menurunkan kontrol lokoregional C. Mencegah mikrometastasis D.Menurunkan kualitas hidupE. Menimbulkan kematian seluruh sel Jawaban : D 2. Bagaimana mekanisme kerja obat Alkylating agent ? A. Menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehingga membentuk ikatan silang DNA B. Berikatan dengan protein mikrotubuler sehingga menyebabkan disolusi struktur mitotic spindle pada fase mitosis C. Memperbaiki fungsi sel dengan melakukan transfer gugus alkali pada gugus amino, karboksil, sulfidril atau fosfat D. Menganggu fungsi enzim topoisomerase sehingga menghambat proses transkripsi dan replikasi E. Menghambat sintesis DNA berikatan dengan sintase tymidylate yang berujung pada pengurangan protein precursor sintesis DNA. Jawaban: A 2. Tengah pembelajaran Soal : 1. Berapakah dosis toleransi maksimal pemberian Cisplatin pada kemoterapi neo adjuvant penderita KNF ? A. 40 mg/m 2 . B. 60 mg/m 2 . C. 100 mg/m 2 . D. 120 mg/m 2 . E. 250 mg/m 2 . Jawaban : C 3. Akhir pembelajaran Soal : 1. Apakah kontraindikasi absolut pemberian kemoterapi ? A. Kadar Hb 9 gr/dl B. Neutropenia C. Gangguan faal hemostasis D.Systemic Inflammatory Response SyndromeE. Usia lanjut Jawaban : D

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 7 K. MATERI PRESENTASI o SLIDE 1 : Prinsip dasar kemoterapi o SLIDE 2 : Jenis histopatologi dan stadium keganasan kepala leher o SLIDE 3 : Jenis Mekanisme kerja obat Berdasarkan mekanisme cara kerja obat: a. Antimetabolit, obat ini menghambat biosintesis purin atau pirimidin. Sebagai contoh MTX menghambat pembentukkan folat tereduksi yang dibutuhkan untuk sintesis timidin. b. Obat yang menganggu struktur atau fungsi molekul DNA. Zat pengalkil seperti Cyclophosphamide mengubah struktur DNA, dengan demikian menahan replikasi sel. c. Inhibitor mitosis seperti alkaloid vinka contohnya vincristine dan vinblastine, menahan pembelahan sel dengan menganggu filamen mikro pada kumparan mitosis. o SLIDE 4 : Teknik pemberian Secara umum metode kemoterapi digunakan dengan 4 cara kerja yaitu : 1. Sebagai neoadjuvan yaitu pemberian kemoterapi mendahului pembedahan dan radiasi. Tujuannya untuk mengecilkan tumor yang sensitive sehingga akan lebih mudah ditangani dengan radiasi atau pembedahan.

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 8 2. Sebagai konkuren diberikan bersamaan dengan radiasi, dosis kemoterapi lebih rendah, sebagai radiosensitizer. 3. Sebagai terapi adjuvant yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan dan atau radiasi. Tujuannya untuk mengatasi kemungkinan metastasis jauh dan meningkatkan kontrol lokal. 4. Sebagai terapi utama yaitu digunakan tanpa radiasi dan pembedahan terutama pada kasus-kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis hematologi (leukemia dan limfoma). Pemberian kemoterapi bertujuan untuk paliatif. o SLIDE 5 : Indikasi dan kontra indikasi kemoterapi Indikasi kemoterapi: 1. Menyembuhkan dan menghilangkan kanker 2. Memperpanjang hidup 3. Memperpanjang interval bebas kanker 4. Menghentikan progresifitas kanker 5. Mengecilkan volume kanker 6. Terapi paliatif Kontraindikasi kemoterapi Absolut: 1. Penyakit stadium terminal 2. Hamil trimester pertama, kecuali akan digugurkan 3. Septikemia 4. Koma Relatif: 1. Usia lanjut 2. Keadaan umum yang sangat jelek 3. Ada gangguan fungsi organ vital 4. Demensia 5. Penderita tidak dapat mengunjungi klinik/RS secara teratur 6. Tumor resisten terhadap obat, tidak ada fasilitas penunjang o SLIDE 6 : Menangani efek samping dan penangananya L. MATERI BAKU 1. Definisi Kemoterapi Kemoterapi merupakan pengobatan kanker dengan pemberian obat-obatan tertentu (sitostatika/obat anti kanker) yang bertujuan untuk menghambat pertumbuhan sel kanker ataupun membunuh sel kanker. Tujuan dari kemoterapi:

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 9 a. sebagai radiosensitizer dan meningkatkan kontrol lokoregional b. mengobati penyakit mikrometastasis dan meningkatkan kualitas hidup c. preservasi organ d. terapi paliatif e. debulking tumor besar sehingga memungkinkan untuk dilakukan tindakan operasi 2. Mekanisme kerja obat-obat kemoterapi Berdasarkan mekanisme cara kerja obat: a. Antimetabolit, obat ini menghambat biosintesis purin atau pirimidin. Sebagai contoh MTX menghambat pembentukkan folat tereduksi yang dibutuhkan untuk sintesis timidin. b. Obat yang menganggu struktur atau fungsi molekul DNA. Zat pengalkil seperti Cyclophosphamide mengubah struktur DNA, dengan demikian menahan replikasi sel. c. Inhibitor mitosis seperti alkaloid vinka contohnya vincristine dan vinblastine, menahan pembelahan sel dengan menganggu filamen mikro pada kumparan mitosis. Berdasarkan kerjanya pada siklus sel, obat kemoterapi dapat dibedakan: (1). Cell Cycle Depending Drugs (CCDD) Obat ini bekerja selama terdapat proses pembelahan sel, dikelompokkan menjadi: a. Cell Cycle Depending Drugs Specific Phase (CCID) Bekerja pada fase tertentu dalam pembelahan sel, obat ini dapat efektif bekerja jika terdapat dalam jumlah yang cukup pada sel tumor yang memasuki fase tertentu. b. Cell Cycle Depending Drugs Non Spesific Phase Bekerja pada sel tumor yang sedang aktif membelah tetapi tidak tergantung pada proses pembelahan sel, efektif bekerja pada sel kanker yang sedang aktif membelah tanpa tergantung fasenya. (2). Cell Cycle Independing Drugs (CCID) Obat ini membunuh sel kanker pada setiap keadaan dan tidak tergantung pada pembelahan sel. Obat sitostatika yang hanya bekerja pada satu fase adalah golongan alkaloid, sedangkan yang dapat bekerja pada beberapa fase sekaligus adalah golongan antimetabolit. Berdasarkan mekanisme kerjanya, obat kemoterapi dapat dibedakan: - Alkylating agent Obat golongan ini menghambat sintesa DNA dengan menukar gugus alkali sehngga membentuk ikatan silang DNA dan menganggu fungsi sel dengan melakukan transfer gugus alkali pada gugus amino, karboksil, sulfidril atau fosfat. Contoh: Cyclophospamid, Carboplatin, Cisplatin, Ifosphamid, Chlorambucil - Antibiotik Obat golongan ini mekanisme kerjanya menghambat sintesa DNA dan RNA. Contoh: Bleomicin, Mitomicin, Epirubicin, Doxorubicin

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 10 - Antimetabolit Bekerja dengan cara menghambat sintesa asam nukleat. Altivitasnya meningkat pada sel yang membelah cepat. Contoh: Leukovorin, Fluorouracil, Metotrexate, Hydroxyurea, Capecitabine - Mitotic Spindle Obat golongan ini akan berikatan dengan protein mikrotubuler sehingga menyebabkan disolusi struktur mitotic spindle pada fase mitosis. Contoh: Paclitaxel, Vincristine, Doxetaxel, Vinblastine - Topoisomerase inhibitor Obat golongan ini bekerja dengan cara menganggu fungsi enzim topoisomerase sehingga menghambat proses transkripsi dan replikasi Contoh: Etoposit, Irinotecan dan Topotecan - Hormonal Beberapa hormonal dapat digunakan dalam kemoterapi. Contoh: adrenokortikosteroid (Prednison, metilprednisolon, dexametason), androgen, antiandrogen, adrenal inhibitor, progrestin - Monoclonal antibodies Obat ini memiliki selektifitas relatif untuk jaringan tumor dan toksisitasnya relatif rendah. Obat ini dapat menyerang sel tertentu secara langsung dan dapat digabungkan dengan zat radioaktif atau kemoterapi tertentu. Contoh: Rituximab dan Trastuzumab - Hematopoietic Growth Factors - Eritropoitin, CSFs, dan platelet growth factors - Lain-lain: interferon alfa, IL-2, Suramin, Extramustine 3. Metoda Pemberian Kemoterapi Secara umum metode kemoterapi digunakan dengan 4 cara kerja yaitu : a. Sebagai neoadjuvan yaitu pemberian kemoterapi mendahului pembedahan dan radiasi. Tujuannya untuk mengecilkan tumor yang sensitive sehingga akan lebih mudah ditangani dengan radiasi atau pembedahan. b. Sebagai konkuren diberikan bersamaan dengan radiasi, dosis kemoterapi lebih rendah, sebagai radiosensitizer. c. Sebagai terapi adjuvant yaitu sebagai terapi tambahan paska pembedahan dan atau radiasi. Tujuannya untuk mengatasi kemungkinan metastasis jauh dan meningkatkan kontrol lokal. d. Sebagai terapi utama yaitu digunakan tanpa radiasi dan pembedahan terutama pada kasus-kasus stadium lanjut dan pada kasus kanker jenis hematologi (leukemia dan limfoma). Pemberian kemoterapi bertujuan untuk paliatif. 4. Indikasi dan Kontraindikasi Pemberian Kemoterapi Indikasi kemoterapi: a. Menyembuhkan dan menghilangkan kanker b. Memperpanjang hidup c. Memperpanjang interval bebas kanker d. Menghentikan progresifitas kanker e. Mengecilkan volume kanker

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 11 f. Terapi paliatif Kontraindikasi kemoterapi Absolut: 1. Penyakit stadium terminal 2. Hamil trimester pertama, kecuali akan digugurkan 3. Septikemia 4. Koma Relatif: 1. Usia lanjut 2. Keadaan umum yang sangat jelek 3. Ada gangguan fungsi organ vital 4. Demensia 5. Penderita tidak dapat mengunjungi klinik/RS secara teratur 6. Tumor resisten terhadap obat, tidak ada fasilitas penunjang 5. Obat-obat kemoterapi yang sering digunakan untuk keganasan kepala dan leher - Paclitaxel dan Doxetaxel Golongan taxane ini menstabilkan tubulin polymer dan mencegah pembelahan sel. - Cisplatin Cisplatin menandai aktivitas tumor dan menghambat tumor yang tidak sensitive terhadap fase S inhibitor yang cepat bereaksi dengan sifat elektrofilik/oksidasi dengan target utama DNA sel. Cisplatin biasanya diberikan selama 2-6 jam dengan dosis 60 sampai 120 mg/m 2 . Toksisitas dapat berupa nefrotoksik, mual dan muntah, neurotoksik perifer, ototoksik, supresi sumsum tulang, elektrolit imbalance setelah pemberian beberapa siklus obat. Obat serupa Carboplatin sekarang banyak digunakan khususnya pada kasus- kasus paliatif, dapat mengurangi efek samping dan lama perawatan di rumah sakit. - 5-Fluorouracil Obat ini bekerja spesifik sebagai analog urasil pada fase S yang dapat diaktivasi melalui dua jalur utama intraseluler yaitu menggabungkan fosforilasi menjadi RNA dan aktivasi menjadi 5fluorodeoxyuridine monophosphate yang menghambat enzim thymidylate synthase dan konversi senyawa uridin menjadi timidin. Sehingga sel akan kekurangan timidin dan tidak dapat mensintesis DNA. Efek samping yang ditemukan adalah mielosupresi, mukositis, diare, dermatitis dan kardiotoksik. - Cetuximab - MerXSDNDQ REDW NDQNHU \DQJ PDVXN JRORQJDQ µWHUDSL WDUJHW¶ 2EDW LQL EHNHUMD sangat selektif dengan menjadikan zat-zat spesifik dalam tubuh yang berperan dalam proses pertumbuhan sebagai target pengobatan. Cetuximab menghambat produksi VEGF (Vascular epithelial growth factor) karsinoma epidermosa, sehingga mengurangi jumlah pembuluh darah tumor, down regulation VEGF, IL-8 dan ekspresi bFGF (basic fibroblast growth factor) pada xenograf tumor. Obat ini diberikan secara intravena dengan dosis 200-400 mg/m 2 dan memiliki waktu paruh 114 (75-188 jam), sehingga memungkinkan diberikan setiap minggu. Pada saat dosis awal diberikan secara

Modul VII.3 - Prinsip Kemoterapi Pada Keganasan Kepala dan Leher 12 perlahan secara intravena dalam dosis besar diberikan sekitar 2 jam. Untuk pemberian berikutnya diberikan seminggu sekali dalam waktu 1 jam. Pada kanker kepala dan leher cetuximab diberikan dengan kombinasi radioterapi. Efek samping cetuximab biasanya ringan seperti rash, jerawat, kulit kering dan fissure. - Methotrexate Antimetabolit yang bekerja menganggu metabolisme folat intraseluler dengan mengikat enzim dihydrofolate reductase. Menghambat konversi asam folat menjadi tetrahydrofolate sehingga terjadi kekurangan folat dalam sel dan menghambat sintesis DNA. Obat ini hanya aktif selama fase S dalam siklus sel. Sebagai agen tunggal, metrotrexate diberikan setiap minggunya dengan dosis 40-50 mg/m 2 . Efek samping berupa reaksi toksik; mielosupresi, mukositis, dermatitis, mual, muntah, diare, dan fibrosis hati, - Nimatozumab Termasuk dalam golongan terapi target, bekerja sangat selektif dalam proses pertumbuhan kanker sebagai target pengobatan. Efek samping jauh lebih ringan dibandingkan kemoterapi konvensional. Biasanya ditemukan efek samping berupa jerawat atau bisul dalam berbagai tingkat keparahan (bisa mencapai grade 3 atau 4) yang disebut skin rash.

MODUL UTAMA ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER MODUL VII.4 NEOPLASMA RONGGA MULUT EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER 2022

DAFTAR ISI A. WAKTU ................................................................................................................... 1 B. PERSIAPAN SESI ................................................................................................... 1 C. REFERENSI ............................................................................................................. 1 D. KOMPETENSI ......................................................................................................... 2 E. GAMBARAN UMUM ............................................................................................. 2 F. CONTOH KASUS DAN DISKUSI ........................................................................ 3 G. TUJUAN PEMBELAJARAN ................................................................................ 11 H. METODE PEMBELAJARAN ............................................................................... 12 I. EVALUASI ............................................................................................................ 14 J. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF .................................... 16 K. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI PSIKOMOTOR ............................. 23 L. DAFTAR TILIK ..................................................................................................... 28 M. MATERI PRESENTASI ........................................................................................ 32 N. MATERI BAKU .................................................................................................... 48

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 1 MODUL VII.4 ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER: NEOPLASMA RONGGA MULUT A. WAKTU Proses Pengembangan Kompetensi Alokasi Waktu Sesi di dalam kelas Sesi dengan fasilitasi Pembimbing Sesi praktik dan pencapaian kompetensi 1 x 90 menit (classroom session) 1 x 60 (coaching session) 16,5 jam (facilitation and assessment) B. PERSIAPAN SESI x Materi presentasi: o Power point o Video x Kasus: a. Karsinoma Lidah b. Neoplasma Dasar mulut c. Neoplasma Mukosa bukal d. Neoplasma Palatum x Sarana dan alat bantu latih: (disesuaikan dengan pencapaian kompetensi): o Penuntun belajar (learning guide): terlampir o Tempat belajar (training setting): instalasi rawat inap, instalasi rawat jalan, kamar operasi, ruang praktikum, ruang kuliah o Model/ manekin atau kadaver o Komputer/ laptop o Infocus C. REFERENSI 1. Oh YS, Russell MS, Eisele DW. Salivary gland neoplasms. In: Jhonson Jt, Rosen &$ HGLWRUV %DLOH\¶V KHad & neck surgery otolaryngology. 5th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2014. p. 1760-87 2. Lee KJ, Chan Y, Das S, editors. Essential Otolaryngology Head & Neck Surgery, 11th ed. New York: McGraw-Hill;2017 3. Rocco JW. Excision of Cancer of The Floor of The Mouth. In: Myers EN, Ferris L. Head and Neck Surgery. Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; 2017. 4. Donald PJ. Transoral inferior maxillectomy. In: Myers EN, Ferris L. Head and Neck Surgery. Philadelphia: Lippicott Williams & Wilkins; 2017. 5. 6KDK -3 3DWHO 6* 6LQJK % -DWLQ 6KDK¶V +HDG DQG 1HFN 6XUJHU\ DQG 2QFRORJ\ 5th ed. Philadelphia: Elsevier Mosby; 2020 6. American Joint Committee on Cancer. AJCC Cancer Staging Manual, 8th ed. Chicago: Springer; 2017 7. NCCN Guidlines Staging Head and Neck Cancers, 2020

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 2 D. KOMPETENSI 1. Pengetahuan Setelah mengikuti sesi ini peserta mampu mendiagnosis dan menatalaksana neoplasma rongga mulut. 2. Keterampilan Setelah mengikuti sesi ini peserta didik diharapkan terampil: 1. Mengenali gejala dan tanda neoplasma rongga mulut 2. Melakukan anamnesis dan pemeriksaan fisik terhadap neoplasma rongga mulut 3. Melakukan keputusan untuk pemeriksan penunjang seperti X-ray, CT Scan atau MRI 4. Melakukan biopsi massa neoplasma rongga mulut. 5. Melakukan tatalaksana pendahuluan terhadap kasus yang bersangkutan dan memberikan rujukan ke fasilitas kesehatan yang lebih tinggi untuk tatalaksana lebih lanjut. E. GAMBARAN UMUM Bibir merupakan organ di rongga mulut yang berbeda dari struktur sekitarnya. Bibir atas dimulai dari lubang hidung dan dasar ala nasi setiap sisi dan berakhir di lateral pada lipatan nasolabial. Bibir atas dibagi menjadi subunit oleh phitral columns. Phitral columns terbentuk oleh serat m. orbicularis oris kontralateral yang melalui garis tengah. Lekukan ditengah antar philtral columns disebut SKLWUDO JURRYH &XSLG¶V ERZ merupakan bagian persimpangan kulit dan vermilion diantara phitral columns. Bibir bagian bawah dimulai dari lipatan nasolabial di lateral dan dibatasi oleh lipatan labiomental. Lidah merupakan organ di rongga mulut yang dapat digerakkan. Area lidah meliputi anterior dari batas papila sirkumvalata ke permukaan bagian bawah lidah yang berhubungan dengan dasar mulut. Terdiri dari stuktur orofaringeal yang terbagi menjadi beberapa bagian yaitu ujung lidah, dorsum lidah, tepi lateral dan permukaan bawah (disebut sebagai aspek ventral). Dasar mulut merupakan salah satu komponen dari rongga mulut yang terletak di dalam alveolar ridge inferior. Struktur ini berbentuk seperti tapal kuda, mulai dari posterior gigi seri dan memanjang secara bilateral ke pilar tonsil anterior. Mukosa yang melapisi dasar mulut dibentuk oleh lapisan tipis dari epitel skuamous bertingkat dengan fleksibilitas yang tinggi. Karsinoma sel squamous mukosa bukal terjadi pada 5% sampai 10% kanker rongga mulut di Amerika Serikat, di India didapatkan 40% terkait dengan konsumsi buah pinang (battle nut). Pada fase awal gejala yang sering ditemui adalah sariawan yang tidak sembuh pada rongga mulut. Konsumsi alkohol dan merokok merupakan faktor predisposisi, juga riwayat karies dan masalah pada gigi geligi. Adanya trismus berkaitan dengan keterlibatan fossa infra temporal, yang merupakan batasan dapat tidaknya dilakukan tindakan operasi. Gigi yang tanggal merupakan indikasi adanya invasi dan penyebaran ke alveolus. Pada fase lanjut, dapat ditemui adanya rasa penuh pada satu sisi wajah serta kemerahan atau ulserasi pada kulit. Neoplasma mukosa bukal sering terdeteksi pada fase lanjut. Karena tidak adanya batas tegas anatomi memudahkan perluasan massa ke jaringan sekitar. Lapisan lemak bukal dan otot sangat mudah di invasi oleh karsinoma dan menyebabkan kelumpuhan otot wajah. Invasi kulit dan trismus jarang ditemukan.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 3 Pembedahan merupakan pilihan utama pada neoplasma mukosa bukal. Pendekatan tersering yang dilakukan adalah melalui eksisi transoral. Lesi yang lebih besar membutuhkan kombinasi eksisi transoral dan trans servikal. Pada lesi yang lebih kecil dapat dilakukan penutupan primer dengan skin graft. Untuk Lesi yang lebih besar, rekostruksi soft tissue dengan regional pedikel flap seperti submental flap, temporoparietal facial flap atau fasciocutaneus free flap dapat dilakukan untuk menghindari kontraktur dan trismus. Ada tidaknya metastasis berkaitan dengan besarnya massa tumor dan kedalaman invasi neoplasma primer. Pada tahap lanjut T III dan T IV serta invasi >5mm perlu dipertimbangkan untuk dilakukan diseksi leher untuk menghindari kemungkinann adanya metastasis pada leher walaupun tidak ditemukan pembesaran KGB leher Karsinoma bukal memiliki prognosis yang buruk. Pada kasus yang tidak dapat di operasi tatalaksana utama adalah radioterapi + kemoterapi. Angka ketahanan hidup lima tahun berkisar antara 90% pada stadium I, 80% pada stadium II, 65% pada stadium III, dan 30% pada stadium IV. Karsinoma palatum merupakan salah satu kasus keganasan sel skuamosa (KSS) yang paling sering terjadi di rongga mulut. Angka kejadian KSS pada palatum hampir setara dengan kejadian neoplasma kelenjar ludah minor di palatum, yakni sebesar 50%. Neoplasma lain yang dapat berasal dari palatum adalah adenoid cystic carcinoma, polymorphous low-grade adenocarcinoma, dan mucoepidermoid carcinoma. F. CONTOH KASUS DAN DISKUSI a. Karsinoma lidah Seorang laki-laki, 52 tahun datang ke poli THTKL dengan keluhan benjolan di lidah kanan sejak 4 bulan lalu, penderita tidak mengeluhkan kesulitan menelan. Lidah pasien masih dapat digerakkan dengan mudah. Keluhan sesak napas disangkal, keluhan benjolan dileher disangkal. Diskusi: x Anatomi, fisiologi, dan histologi dasar mulut x Etiopatogenesis terjadinya tumor lidah x Tipe tumor lidah x Prosedur diagnosis x Rencana tatalaksana Jawaban: x Lidah merupakan bagian rongga mulut yang dapat digerakkan, meluas ke anterior dari batas papila sirkumvalata ke permukaan bagian bawah lidah yang berhubungan dengan dasar mulut. Terdiri dari stuktur orofaringeal yang terbagi menjadi beberapa bagian yaitu ujung lidah, dorsum lidah, tepi lateral dan permukaan bawah (disebut sebagai aspek ventral). Otot-otot ekstrinsik pada lidah adalah otot genioglosus, hioglosus, dan stiloglosus. Otot-otot instrinsik adalah serabut otot vertikal, transversal dan longitudinal. x Tumor lidah merupakan tumor kedua terbanyak (30%) dalam rongga mulut. Sering mengenai bagian lateral dari lidah. Faktor resiko terjadinya adalah tembakau, alkohol, imunosupresi dan oral hiegine yang buruk. Secara histologi, tumor invasi > 2-4 mm berhubungan dengan tingginya angka metastasis regional, rekurensi dan mortalitas. Invasi perineural pada tempat primer adalah indikator lain peningkatan rekurensi dan mortalitas.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 4 x Tumor ganas pada lidah adalah suatu keganasan yang berasal dari jaringan epitel mukosa lidah dengan sel berbentuk KSS. Tumor ini dapat menginfiltrasi ke daerah sekitarnya, di samping itu dapat terjadi metastasis secara limfogen dan hematogen. KSS adalah jenis keganasan yang paling sering terjadi dalam rongga mulut, meliputi 95% dari seluruh kasus keganasan pada rongga mulut. x Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker. Keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit. Ulkus superfisialis yang tidak sakit melebar dengan tepinya bulat, berwarna abu-abu seperti nekrosis. Kadang-kadang hanya merupakan permukaan yang kasar, pada sepertiga anterior. Bila melibatkan sepertiga posterior lidah, seringkali kanker tersebut tidak diketahui oleh penderita. Cenderung berinfiltrasi ke bagian dalam, dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. Pada pemeriksaan fisik rongga mulut dapat ditemukan eritroplakia (merah, lesi inflamasi) yang merupakan bentuk awal terbanyak terjadinya KSS. Gejala lanjut dapat ditemukan adanya fiksasi lidah, penurunan sensasi lidah, perubahan suara dan gangguan menelan serta limfadenopati servikal. Metode skrining meliputi vital staining, spectral analysis, ViziLite (chemiluminescence) dan biopsi sikat (brushing). Metastasis regional dapat terjadi melalui drainase nodul primer ke level I-III. Pemeriksaan penunjang terdiri dari biopsi (IHK, VEGF, EGFR), pemeriksaan pencitraan (x-ray tomography dan CT scan, USG Abdomen, rontgen thorax) ekokardiografi, audiometri, pemeriksaan darah rutin dan kimia darah. x Penatalaksanaan berdasarkan derajat klinis (berdasarkan NCCN 2020) o T1-T2, N0 - Reseksi primer diikuti atau tanpa diseksi leher ipsilateral atau bilateral - Reseksi primer diikuti atau tanpa sentinel biopsi - Radioterapi definitif o T3, N0 atau T1-3, N1-3 atau T4a - Pembedahan  N0, N1, N2a-b, N3 Reseksi primer diikuti diseksi leher ipsilateral atau bilateral  N2c Reseksi primer diikuti diseksi leher bilateral o T4b atau nodus yang tak dapat direseksi atau tidak memungkinkan dioperasi - ECOG 0-1  Kemoterapi dan radioterapi konkuren  Induksi kemoterapi diikuti dengan radioterapi - ECOG 2  Kemoterapi dan radioterapi konkuren  Radioterapi definitif - ECOG 3  Radioterapi paliatif  Kemoterapi dosis tunggal  Perawatan suportif o M1 - ECOG 0-1  Platinum + 5FU + cetuximab  Kemoterapi kombinasi lainnya  Kemoterapi dosis tunggal

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 5  Pembedahan atau radioterapi atau kemoterapi diikuti radioterapi pada pasien dengan metastasis terbatas  Perawatan suportif - ECOG 2  Kemoterapi dosis tunggal  Perawatan suportif - ECOG 3  Perawatan suportif o T4 : dipertimbangkan kemoradiasi (bila ada keterlibatan tulang, maka diperlukan reseksi). o Angka kontrol lokoregional untuk 5 tahun adalah 91%. Angka harapan hidup (5 tahun). yaitu stadium I,II (60-75%); stadium III,IV (25-40%). b. Neoplasma dasar mulut Seorang laki-laki, 60 tahun datang ke poli THT dengan keluhan benjolan di dasar mulut sejak 4 bulan lalu. Benjolan semakin lama semakin besar sampai berukuran telur puyuh. Benjolan pada awalnya tidak nyeri namun seiring bertambah besarnya ukuran benjolan, maka benjolan dirasakan nyeri oleh pasien. Tidak didapatkan benjolan pada leher pasien. Pasien kemudian berobat ke rumah sakit setempat. Diskusi : x Anatomi, fisiologi, dan histologi dasar mulut x Etiopatogenesis terjadinya neoplasma dasar mulut x Tipe neoplasma dasar mulut x Prosedur diagnosis x Rencana penatalaksanaan Jawaban: x Anatomi Dasar mulut merupakan salah satu komponen dari rongga mulut yang terletak di dalam alveolar ridge inferior. Struktur ini berbentuk seperti tapal kuda, mulai dari posterior gigi seri dan memanjang secara bilateral ke pilar tonsil anterior. Mukosa yang melapisi dasar mulut dibentuk oleh lapisan tipis dari epitel skuamous bertingkat dengan fleksibilitas yang tinggi. Kelenjar saliva banyak ditemukan pada bagian ini, mencakup kelenjar saliva minor, kelenjar sublingual, dan komponen duktus dari kelenjar submandibula, yaitu duktus Wharton yang bermuara pada kedua sisi dari frenulum sublingual. Vaskularisasi dasar mulut diberikan oleh arteri lingualis, sedangkan inervasinya oleh serabut syaraf trigeminus cabang ketiga melalui nervus lingualis. Drainase dari sistem limfatik akan mengalir secara bilateral pada bagian superfisial, dimana pada bagian yang lebih dalam drainasenya akan mengalir ke level IA, IB, dan II secara ipsilateral. Otot yang terdapat pada area ini terdiri dari otot geniohyoid, genioglossus, dan mylohyoid. x Etiopatogenesis Faktor penyebab adalah merokok, mengunyah tembakau, penyalahgunaan alkohol (terutama bila dikombinasi dengan merokok), trauma kronik karena pemasangan gigi palsu. Juga berhubungan dengan fibrosis submukosa, kandidiasis hiperplastik atau sindroma Plummer Vinson. Mukosa bukal dan komisura oral adalah tempat tersering. Dapat juga mengenai dasar rongga mulut, lidah, sulkus bukoginggiva dan permukaan mukosa bibir. Paling sering pada usia dekade keempat, dengan insiden pada laki-laki 2-3 kali lebih sering dibandingkan pada wanita.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 6 Secara klinis ada beberapa tipe, yaitu: 1. Homogen: Tampak sebagai selaput putih licin atau berkerut; 2. Nodular: Tampak sebagai selaput putih atau nodul dengan dasar eritema; 3. Erosif (eritroleukoplakia): Terdapat erosi dan fisura. Sekitar 25% leukoplakia menunjukkan bentuk displasia epitel ringan sampai berat. Derajat displasia yang lebih berat akan berubah menjadi malignansi. Perubahan ini terjadi sekitar 1-17,5% (5%) kasus. Potensi menjadi maligna tergantung pada predileksi, tipe leukoplakia dan durasi evaluasi. Gambar 1. Dasar mulut dan struktur penunjangnya x Tipe Lesi Premaligna Leukoplakia Definisi leukoplakia menurut WHO adalah suatu selaput putih yang tidak dapat dibedakan secara klinis atau patologis dari penyakit lainnya. Lesi lain dalam rongga mulut yang menjadi pengecualian, antara lain: Lichen planus, discoid lupus erythromatosus, white spongy nevus dan kandidiasis Eritroplakia Merupakan suatu selaput berwarna merah pada permukaan mukosa. Warna merah disebabkan penurunan keratinisasi dan hasil dari jaringan ikat vaskular berwarna merah dari alveolar bagian bawah, sulkus bukoginggiva dan dasar rongga mulut. Eritroplakia paling banyak terdapat pada displasia berat, karsinoma in situ atau karsinoma invasif murni saat pertama kali terlihat. Peluang terjadinya keganasan bila terdapat lesi ini adalah 17 kali lebih tinggi dari leukoplakia. Secara makroskopis, lesi terdiri dari tiga jenis, yaitu homogen, granular dan eritroplakia, yang diselingi oleh area leukoplakia (sering sulit dibedakan dengan erileukoplakia, tipe dari leukoplakia). Melanosis dan Hiperpigmentasi Mukosa Lesi jinak berpigmen dari mukosa mulut yang berubah bentuk menjadi melanoma maligna. Insidensinya tidak diketahui. Sekitar satu perempat dari mukosa melanoma dapat berasal dari lesi jinak dan biopsi sangat dianjurkan. Neoplasma Dasar Mulut Neoplasma dasar mulut menyumbangkan sebanyak 16% dari neoplasma pada rongga mulut. Sebagian besar dari neoplasma dasar mulut merupakan KSS sebanyak 75% neoplasma pada dasar mulut. Jenis kelamin pria relatif lebih banyak menderita penyakit ini dibandingkan wanita. Faktor risiko terjadinya adalah

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 7 tembakau, alkohol, imunosupresi dan kebersihan mulut yang buruk. Terjadinya neoplasma pada dasar mulut diduga karena area ini merupakan daerah yang paling sering kontak dengan berbagai makanan dan minuman yang masuk ke mulut sebelum ditelan, termasuk zat karsinogen yang mungkin terkandung didalamnya. Secara histologi, neoplasma invasi > 2-4mm berhubungan dengan tingginya angka metastasis regional, rekurensi dan mortalitas. Invasi perineural pada tempat primer adalah indikator lain peningkatan rekurensi dan mortalitas. x Tatalaksana (NCCN 2020) Penatalaksanaan untuk berdasarkan derajat klinis: a. T1-T2, N0 x Reseksi primer diikuti atau tanpa diseksi leher ipsilateral atau bilateral x Reseksi primer diikuti atau tanpa biopsi sentinel x Radioterapi definitif b. T3, N0 atau T1-3, N1-3 atau T4a Pembedahan x N0, N1, N2a-b, N3 Reseksi primer diikuti diseksi leher ipsilateral atau bilateral x N2c Reseksi primer diikuti diseksi leher bilateral c. T4b atau nodus yang tak dapat direseksi atau tidak memungkinkan dioperasi x ECOG 0-1 o Kemoterapi dan radioterapi konkuren o Induksi kemoterapi diikuti dengan radioterapi x ECOG 2 o Kemoterapi dan radioterapi konkuren o Radioterapi definitif x ECOG 3 o Radioterapi paliatif o Kemoterapi dosis tunggal o Perawatan suportif d. M1 x ECOG 0-1 o Platinum + 5FU + cetuximab o Kemoterapi kombinasi lainnya o Kemoterapi dosis tunggal o Pembedahan atau radioterapi atau kemoterapi diikuti radioterapi pada pasien dengan metastasis terbatas o Perawatan suportif x ECOG 2 o Kemoterapi dosis tunggal o Perawatan suportif x ECOG 3 o Perawatan suportif e. T4 : dipertimbangkan kemoiradiasi (bila ada keterlibatan tulang, maka diperlukan reseksi).

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 8 Angka ketahanan hidup 5 tahun berkisar antara 90% pada stadium I, 80% pada stadium II, 65% pada stadium III, dan 30% pada stadium IV. Pada tahap awal, neoplasma ini biasanya asimptomatik. Namun, seiring dengan perkembangan ukurannya, maka dapat ditemukan gejala nyeri, perdarahan, dan obstruksi duktus submandibula. Otot mylohyoid dan periosteum mandibular berperan sebagai penghambat terjadinya penyebaran neoplasma. Pada lesi invasif, maka tindakan mandibulektomi segmental maupun marginal dapat dipertimbangkan untuk dilakukan. Keterlibatan dasar lidah memerlukan glosektomi parsial, sedangkan bila neoplasma mengenai kelenjar submandibula maka reseksi primer terhadap kelenjar dan jaringan neoplasma sebaiknya dilakukan. Defek berukuran kecil pasca operasi dapat ditutup oleh tandur kulit split thickness. Tetapi, apabila defek mencapai ukuran 2 cm atau lebih, maka pemakaian flap dapat dipertimbangkan, seperti flap submental, flap nasolabial, flap platysma, dan flap pektoralis. Sementara bila dibutuhkan rekonstruksi vaskular yang besar, maka flap radialis lengan dan flap anterolateral paha merupakan pilihan yang terbaik. Mandibulektomi marginal maupun segmental diindikasikan pada neoplasma yang telah mendestruksi tulang mandibula. Pada mandibulektomi marginal, maka korteks luar atau tulang mandibula harus dipertahankan atau sekitar 1 cm dari ketebalan tulang mandibula. Sementara bila ditemukan indikasi untuk melakukan mandibulektomi segmental, maka defek tulang sebaiknya disambungkan oleh reconstruction bar atau penggunaan tandur tulang dari fibula, radius, skapular, dan iliaka. Sementara defek kulit dan mukosa dapat ditutup dengan flap yang disebutkan di atas. c.Neoplasma mukosa bukal Seorang Perempuan, 65 tahun datang ke poli THT dengan keluhan sariawan yang tidak sembuh sembuh pada pipi kanan sejak 3 bulan lalu. Pasien biasa mengkonsumsi pinang/menyirih, tidak ada wajah mencong pasien kemudian berobat ke rumah sakit setempat. Diskusi : x Anatomi rongga mulut x Etiopatogenesis terjadinya neoplasma mukosa buccal x Tipe neoplasma mukosa buccal x Prosedur diagnosis x Rencana penatalaksanaan Jawaban: x Rongga mulut yang disebut juga rongga bukal, dibentuk secara anatomis oleh pipi, palatum keras, palatum lunak, dan lidah. Pipi membentuk dinding bagian lateral masing - masing sisi dari rongga mulut. Pada bagian eksternal dari pipi dilapisi oleh kulit. Sedangkan pada bagian internalnya dilapisi oleh membran mukosa, yang terdiri dari epitel pipih berlapis yang tidak terkeratinasi. Otot-otot businator (otot yang menyusun dinding pipi) dan jaringan ikat tersusun di antara kulit dan membran mukosa dari pipi. Bagian anterior dari pipi berakhir pada bagian bibir

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 9 x Etiopatogenesis x Etiopatogenesis Alkohol dan rokok merupakan 2 hal yang selalu di kaitkan dengan perkembangan neoplasma bukal. Walaupun alkohol sendiri bukan merupakan faktor resiko yang cukup kuat. Kombinasi alkohol dan rokok secara sinergis dapat meningkatkan resiko terjadinya neoplasma bukal. Di Asia kebiasaan mengunyah pinang menjadi faktor resiko tertinggi, bahkan di India >90% penderita neoplasma mukosa bukal berhubungan dengan mengunyah pinang. Etiologi lainnya termasuk human papilloma virus, buruknya kebersihan mulut dan iritasi kronis. x Tipe neoplasma mukosa bukal KSS bukal terjadi pada 5% sampai 10% kanker rongga mulut di Amerika Serikat. x Prosedur Diagnosis Diagnosis di tegakkan berdasarkan anamnesis, sariawan yang tidak sembuh- sembuh, sejak 3 bulan yang lalu, riwayat menyirih, Pada pemeriksaan fisik di dapatkan, tampak lesi ukuran 2,5 cm, pada pemeriksaan kgb tidak terdapat pembesaran kgb Selanjutnya dilakukan biopsi, untuk mengetahui jenis tumor. Juga dilakukan pemeriksaan penunjang, laboratorium, radiologis, USG hingga CT Scan untuk mengetahui penyebaran tumor, pasien ini didiagnosis Tumor mukosa bukal T2N0M0

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 10 x Rencana tatalaksana Berdasarkan NCCN 2020, maka tatalaksana yang harus dilakukan, definitif radioterapi atau transoral/operasi terbuka. Bila terdapat sisa tumor maka di teruskan dengan operasi, begitu pula sebaliknya. Jika setelah operasi masih ada sisa tumor dilanjutkan dengan radioterapi. d. Neoplasma palatum Seorang laki-laki, 58 tahun datang ke klinik THT dengan keluhan benjolan dilangit-langit sejak 4 bulan lalu. Benjolan semakin lama semakin besar. Benjolan pada awalnya tidak nyeri namun seiring bertambah besarnya ukuran maka benjolan dirasakan nyeri oleh pasien. Tidak didapatkan benjolan pada leher pasien. Pasien kemudian berobat ke rumah sakit setempat. Diskusi : x Anatomi, fisiologi, dan histologi palatum x Etiopatogenesis terjadinya neoplasma palatum x Tipe neoplasma palatum x Prosedur diagnosis x Rencana penatalaksanaan Jawaban: x Anatomi Palatum durum merupakan suatu tulang tipis yang dilapisi oleh mukosa pada kedua sisi permukaan rongga mulut dan cavum nasi. Sepasang prosesus palatina pada maksila memanjang ke molar posterior kedua dan membentuk kubah palatum durum. Pada bagian posterior dari kedua prosesus horizontalis os palatina akan keluar nervus dan arteri palatina mayor melalui foramen palatina mayor. Penyebaran neoplasma pada palatum dapat melalui foramen yang berada di palatum durum, seperti foramen palatina mayor, palatina minor, dan foramen insisivus. Selain itu, pada mukosa palatum durum terdapat banyak kelenjar salivarius minor Aliran limfatik pada palatum durum mengalir ke KGB level I dan II serta KGB di retrofaring dan perifasial. x Etiopatogenesis Faktor predisposisi terjadinya karsinoma palatum ialah 75% dengan riwayat konsumsi rokok dan alkohol. Beberapa penelitian terbaru menyakini keterlibatan Human Papilloma Virus (HPV) sebagai salah satu faktor etiologi karsinoma pada rongga mulut. x Tipe Neoplasma palatum merupakan salah satu kasus KSS yang paling sering terjadi di rongga mulut. Namun, angka kejadian KSS pada palatum hampir setara dengan kejadian neoplasma kelenjar salivarius minor di palatum, yakni sebesar 50%. Neoplasma lain yang dapat berasal dari palatum adalah adenoid cystic carcinoma, polymorphous low-grade adenocarcinoma, dan mucoepidermoid carcinoma. x Diagnosis Keluhan yang sering dirasakan oleh pasien ialah sariawan berulang di langit- langit, luka menggaung (ulkus), dan benjolan yang menetap di langit-langit.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 11 Keluhan penyerta seperti halitosis, penurunan berat badan, suara sengau serta odinofagia dapat dikeluhkan oleh pasien. Manifestasi klinis pada stadium dini karsinoma palatum adalah gambaran plak putih (leukoplakia), gambaran plak kemerahan (eritroplakia). Pada stadium lanjut ditemukan ulserasi hingga massa padat. Neoplasma palatum jarang bermanifestasi ke KGB. Pemeriksaan yang dapat dilakukan meliputi pemeriksaan fisik dan pemeriksaan penunjang. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan adalah CT Scan, MRI, maupun PET Scan. Pada karsinoma palatum, pemeriksaan CT scan akan lebih bermakna untuk melihat kerusakan tulang dibanding dengan MRI. Pada stadium lanjut dengan neoplasma yang sangat luas, PET Scan dapat lebih membantu. Lokasi metastase paling sering dari neoplasma palatum adalah paru, sehingga pemeriksaan rontgen toraks menjadi penting untuk melihat penyebaran ke organ tersebut. Pemeriksaan laboratorium darah dapat dilakukan untuk persiapan operasi meliputi darah rutin, dan faal hemostasis. Pemeriksaan histopatologi dapat dilakukan dengan biopsi pada lokasi primer lesi. x Tatalaksana Lesi awal di palatum paling sering mengenai tulang di atasnya dan tatalaksanan terbaik adalah dengan tindakan operasi. Reseksi transoral meliputi alveolektomi atau maksilektomi inferior serta palatektomi. Rekonstruksi fistula oroantral yang terjadi setelah reseksi dapat dilakukan dengan pemasangan prostesis palatal setelah pemasangan tampon pada sinus maksilaris. Pada defek yang luas atau defek mengenai premaksila dilakukan rekonstruksi premaksila dengan tujuan menjaga kontur wajah dan mencegah erosi prostesis. Seringkali kombinasi free flap dengan prostesis memberikan hasil kosmetik serta fungsional yang baik pada defek palatum durum. Aliran limfatik pada palatum durum mengalir ke KGB level I dan II serta KGB di retrofaring dan perifasial. Pada karsinoma palatum, metastase ke KGB jarang terjadi sehingga diseksi leher elektif jarang dilakukan. Pada beberapa studi dikatakan karsinoma palatum memiliki angka rekurensi lokoregional yang cukup tinggi, yakni sekitar 30%. Sebagai kontrol lokoregional, dapat dilakukan tatalaksana elektif pada leher baik operasi maupun radiasi. Radiasi merupakan modalitas kedua tatalaksana karsinoma palatum setelah operasi. Dosis radiasi yang diberikan berkisar 66 ± 70 Gy dengan dosis terfraksinasi 2 Gy per hari. G. TUJUAN PEMBELAJARAN a. Tujuan pembelajaran umum Setelah mengikuti sesi ini, setiap peserta didik diharapkan mampu untuk melakukan anamnesis, pemeriksaan fisis, pemeriksaan penunjang, operasi dan membuat keputusan panatalaksanaan neoplasma rongga mulut ? b. Tujuan pembelajaran khusus 1. Menjelaskan anatomi, fisiologi, dan histologi dari rongga mulut mulut (tingkat kompetensi K4, A4) 2. Menjelaskan etiologi, macam-macam kelainan, precancerous lesions dan pencegahan neoplasma rongga mulut (tingkat kompetensi K4, A4) 3. Menjelaskan etiopatogenesis, gambaran klinik dari neoplasma rongga mulut (tingkat kompetensi K4, A4)

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 12 4. Menjelaskan lokasi tumor lidah dan penatalaksanaannya. (tingkat kompetensi K4, A4) 5. Mengetahui terdapatnya metastasis pada organ lain akibat neoplasma rongga mulut (tingkat kompetensi K4, A4) 6. Menjelaskan tindakan operasi, rekonstruksi terhadap neoplasma rongga mulut, terapi lanjutan pasca tindakan (radioterapi, kemoterapi). (tingkat kompetensi K4, A4 , P2) 7. Melakukan tindakan operasi Total Glosectomi dan Parsial Glosectomi neoplasma rongga mulut. (tingkat kompetensi K4, A4 , P2) 8. Melakukan tindakan operasi Ekstirpasi neoplasma palatum dan biopsi neoplasma lidah (tingkat kompetensi K4, A4 , P4) 9. Melakukan evaluasi selanjutnya pada neoplasma rongga mulut pasca operasi. (tingkat kompetensi K4, A4) H. METODE PEMBELAJARAN Setelah mengikuti sesi ini peserta didik akan mempunyai kemampuan dasar untuk menegakkan diagnosis tumor telinga? dan mampu untuk menentukan terapi yang sesuai. Tujuan 1. Menjelaskan anatomi, fisiologi, dan histologi rongga mulut Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Small group discussion. Harus diketahui: x Anatomi dan histologi rongga mulut x Fisiologi deglutasi Tujuan 2. Menjelaskan etiologi, macam-macam kelainan, precancerous lesions dan pencegahan neoplasma rongga mulut Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Small group discussion Harus diketahui: x Etiologi dan macam-macam kelainan neoplasma rongga mulut x Lesi premaligna x Pencegahan neoplasma rongga mulut Tujuan 3. Menjelaskan etiopatogenesis, gambaran klinik dari neoplasma rongga mulut x Interactive lecture x Journal reading and review. x Small group discussion

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 13 Harus diketahui: x Etiopatogenesis x Gambaran klinik neoplasma rongga mulut Tujuan 4. Menjelaskan lokasi neoplasma rongga mulut dan penatalaksanaannya Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Small group discussion x Practice with real client Harus diketahui: x Lokasi neoplasma rongga mulut (berdasarkan NCCN 2020) x Jenis tatalaksana yang direkomendasikan Tujuan 5. Mengetahui terdapatnya metastasis pada organ lain akibat neoplasma rongga mulut Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Small group discussion Harus diketahui: x Pemeriksaan penunjang yang diperlukan (berdasarkan NCCN 2015) Tujuan 6. Menjelaskan tindakan operasi, rekonstruksi terhadap neoplasma rongga mulut, terapi lanjutan pasca tindakan (radioterapi, kemoterapi) Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Morbidity and Mortality Case study x Simulation and Real Examination Exercises (Physical and Device). x Operative Procedure Demonstration and Coaching (video operasi) x Practice with Real Clients. x Continuing Professional Development Harus diketahui: x Tindakan operasi x Rekonstruksi x Radioterapi dan kemoterapi

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 14 Tujuan 7. Melakukan tindakan operasi neoplasma rongga mulut Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Morbidity and Mortality Case study x Simulation and Real Examination Exercises (Physical and Device). x Cadaveric dissection x Operative Procedure Demonstration and Coaching x Practice with Real Clients. x Continuing Professional Development Harus diketahui: x Tindakan operasi dan anatomi Tujuan 8: Melakukan tindakan operasi ekstirpasi neoplasma palatum dan biopsy neoplasma lidah Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Morbidity and Mortality Case study x Simulation and Real Examination Exercises (Physical and Device). x Cadaveric dissection x Operative Procedure Demonstration and Coaching x Practice with Real Clients. x Continuing Professional Development Harus diketahui: x Tindakan operasi dan anatomi Tujuan 9: Melakukan evaluasi selanjutnya pada neoplasma rongga mulut pasca operasi Untuk mencapai tujuan ini maka dipilih metode pembelajaran berikut ini: x Interactive lecture x Journal reading and review. x Morbidity and Mortality Case study x Practice with Real Clients. x Continuing Professional Development I. EVALUASI 1. Pada awal pertemuan dilaksanakan pre test dalam bentuk essay dan oral / lisan sesuai dengan tingkat masa pendidikan yang bertujuan untuk menilai kinerja awal yang dimiliki peserta didik dan untuk mengindentifikasi kekurangan yang ada. Materi pretest terdiri atas:

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 15 - Anatomi, fisiologi dan histopatologi rongga mulut - Penegakan diagnosis (PA, sistem staging) - Tatalaksana (operasi, rekonstruksi, radiasi, kemoterapi) - Evaluasi 2. 6HODQMXWQ\D GLODNXNDQ ³6PDOO JURXS GLVFXVVLRQ´ EHUVDPD GHQJDQ IDVLOLWDWRU XQWXN membahas kekurangan yang terindentifikasi, membahas isi dan hal-hal yang berkenaan dengan penuntun belajar, kesempatan yang akan diperoleh pada saat bedside teaching dan proses penilaian 3. Setelah mempelajari penuntun belajar ini, mahasiswa diwajibkan untuk mengaplikasikan lengkah-langkah yang tertera dalam penuntun belajar dalam bentuk role play dan teman-temannya (Peer Assisted Evaluation) atau kepada SP (Standardized Patient). Pada saat tersebut, yang bersangkutan tidak diperkenankan membawa penuntun belajar, penuntun belajar yang dipegang oleh teman-temannya untuk melakukan evaluasi (Peer Assisted Evaluation) setelah dianggap memadai, melalui metode bedside teaching dibawah pengawasan fasilitator, peserta dididik mengaplikasikan penuntun belajar kepada model anatomik dan setelah kompetensi tercapai peserta didik akan diberikan kesempatan untuk melakukannya pada pasien sesungguhnya. Pada saat pelaksanaan evaluator melakukan pengawasan langsung (direct observation), dan mengisi formulir penilaian sebagai berikut: - Perlu perbaikan: pelaksanaan belum benar atau sebagian langkah tidak dilaksanakan - Cukup: pelaksanaan sudah benar tetapi tidak efisien, misal pemeriksaan terdahulu lama atau kurang memberi kenyamanan kepada pasien - Baik : pelaksanaan benar dan baik (efisien) 4. Setelah selesai bedside teaching, dilakukan kembali diskusi untuk mendapatkan penjelasan dari berbagai hal yang tidak memungkinkan dibicarakan di depan pasien, dan memberik masukan untuk memperbaiki kekurangan yang ditemukan 5. Self assestment dan Peer Assisted Evaluation dengan mempergunakan penuntun belajar 6. Pendidik/fasilitas: - Pengamatan langsung dengan memakai evaluation chacklist form (terlampir) - Penjelasan lisan dari peserta didik/diskusi - Kriteria penilaian keseluruhan: cakap/tidak cakap/lalai 7. Di akhir penilaian peserta didik diberi masukan dan bila diperlukan diberi tugas yang dapat memperbaiki kinerja ( task-based medical education) 8. Pencapaian pembelajaran: - Ujian OSCE (K,P,A), dilakukan oleh kolegium Ilmu Kesehatan THTKL - Ujian akhir stase, setiap divisi/unit kerja oleh masing-masing sentra pendidikan THTKL. - Ujian akhir kognitif, dilakukan pada akhir tahapan oleh kolegium Ilmu Kesehatan THTKL 9. Perlu perbaikan: pelaksanaan belum benar atau sebagian langkah tidak dilaksanakan Cukup: pelaksanaan sudah benar tetapi tidak efisien, misal pemeriksaan terdahulu lama atau kurang memberi kenyamanan kepada pasien Baik : pelaksanaan benar dan baik (efisien)

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 16 J. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF A. Kuesioner Sebelum Pembelajaran (Pre Test) Soal: 1. Jenis keganasan yang paling sering pada lidah A. Karsinoma sel skuamosa B. Karsinoma sel basal C. Adenocarcinoma D. Limfoma E. Adenoma pleomorfik Jawaban: A 2. Faktor resiko yang mendasari terjadinya keganasan pada lidah adalah A. Tembakau B. Alkohol C. Imunosupresi D. Oral hygiene yang buruk E. Semua benar Jawaban: E 3. Gejala lanjut pada pasien dengan keganasan pada lidah adalah A. Fiksasi lidah B. Penurunan sensasi lidah C. Perubahan suara dan gangguan menelan D. Limfadenopati servikal. E. Semua benar Jawaban : E 4. Soal: Sebagian besar dari keganasan yang terdapat pada daerah dasar mulut merupakan karsinoma sel skuamosa. Etiologi mendasari terjadinya kelainan tersebut adalah... A. Alkohol B. Tembakau C. Infeksi HPV D. Trauma E. Semua Benar Jawaban : E 5. Apakah predisposisi utama terjadinya neoplasma mukosa bukal? a) Alkohol dan rokok b) Pasta gigi c) Karies dentis d) Kebiasaan mengunyah pinang e) Makanan berpengawet

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 17 Jawaban : A 6. Jenis tumor apa yang sering menyerang mukosa bukal a) Karsinoma sel squamous b) Basal sel carcinoma c) Mucosal melanoma d) Spindel sel carcinoma e) Kaposi sarcoma Jawaban : A 7. Gejala klinis yang dapat ditemui pada fase lanjut, kecuali? a) Sariawan b) Trismus c) Gigi Tanggal d) Rasa Penuh pada satu sisi wajah e) Ulserasi pada kulit Jawaban : A 8. Apakah jenis neoplasma terbanyak di palatum? a) Adenoid cystic carcinoma b) Karsinoma mucoepidermoid c) Adenokarsinoma d) Karsinoma sel skuamosa e) Basalioma Jawaban : D. Karsinoma sel skuamosa 9. Manisfestasi klinis yang dijumpai pada stadium dini adalah a. Leukoplakia dan eritroplakia b. Pembesaran KGB c. Disfagia d. Dispnea e. Epistaksis Jawaban : A. Leukoplakia dan eritroplakia 10. Apakah pemeriksaan penting untuk menegakkan diagnosis neoplasma palatum a. Ct Scan b. MRI c. Open Biopsy d. FNAC e. Serologi sputum Jawaban : C. Open Biopsy

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 18 B. Kuesioner Tengah Pembelajaran Soal : Seorang laki-laki, 48 tahun datang ke poli THTKL dengan keluhan benjolan di lidah sejak 6 bulan lalu. Anamnesis: timbul benjolan di lidah kanan sejak 6 bulan yang lalu, Lidah pasien masih dapat digerakkan dengan mudah, keluhan sesak napas disangkal, sulit menelan (-). Pemeriksaan fisik: kesadaran : compos mentis (GCS E4M6V5), tekanan darah 120/80 mmHg, Nadi 85 kali/menit, pernapasan : 21 kali/menit, suhu : 36,7 0 C. Status lokalis : pemeriksaan telinga, hidung, dan tenggorok tidak ditemukan kelainan. Pada lidah tampak massa di lidah kanan, ukuran + 5 cm, permukan tidak rata. Timbul benjolan dileher kanan 4x3x2cm. Pasien kemudian dibiopsi, dan hasilnya adalah suatu karsinoma sel skuamosa. 1. Pada pemeriksaan fisik apa yang mungkin dapat ditemukan pada pasien ini. A. Leukoplakia B. Eritroplakia C. Ulkus D. Fisura E. Semua benar Jawaban: E 2. Gejala lanjut yang mungkin dapat ditemukan antara lain, kecuali.. A. fiksasi lidah B. penurunan sensasi lidah C. perubahan suara D. gangguan menelan E. eritroplakia Jawaban: E 3. Apa tatalaksana selanjutnya terhadap pasien ini? A. Radioterapi B. Kemoterapi C. Glosektomi total D. Glosektomi parsial diikuti diseksi leher dan radioterapi E. Kemoradiasi konkuren Jawaban: D 4. Seorang pasien datang ke tempat praktik anda dengan keluhan benjolan pada dasar mulut yang berukuran 2 cm dan terasa nyeri saat pasien mengunyah serta kadang-kadang berdarah. Pasien juga mengeluh adanya benjolan pada kedua sisi lehernya yang berukuran 3 cm. Pasien juga datang dengan membawa hasil biopsi pada dasar mulut yang hasilnya adalah suatu adenokarsinoma, serta pemeriksaan thoraks dan abdomen yang tidak

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 19 menunjukkan adanya metastasis dari neoplasma. Menurut penilaian saudara, pasien tersebut menderita suatu keganasan dasar mulut dengan stadium? A. Stadium I B. Stadium II C. Stadium III D. Stadium IV A E. Stadium IV B Jawaban : D 5. Seorang pasien wanita berusia 70 tahun datang ke praktek saudara dengan keluhan timbul sariawan pada pipi kiri,yang tidak sembuh sembuh. Pada pemeriksaan fisik, status generalis dalam batas normal, pada pemeriksaan telinga hidung dan teggorokan dalam batas normal. Pada status lokalis didapatkan lesi sariawan kemerahan pada region bukal sinistra dengan ukuran 2,5 x 1 cm x 0,3 cm tidak terasa nyeri, pasien dengan riwayat menyirih, (kebiasaan orang tua jaman dahulu, mengunyah sirih dengan kapur dan pinang), pasien tidak mengeluhkan benjolan disekitar leher. Setelah dilakukan pemeriksaan lanjutan, didapatkan hasil karsinoma sel squamous, dari hasil pemeriksaan rontgen thoraks dan usg abdomen tidak didapatkan nodul metastase, berdasarkan data diatas, apakah kemungkinan staging pasien tersebut berdasarkan NCCN 2015 a) T1N0MO b) T2N0M0 c) T3N0M0 d) T1N1M0 e) T2N1M0 Jawaban : B 6. Apakah modalitas utama pada kasus diatas a) Kemoterapi b) Operasi c) Radioterapi d) Medikamentosa e) Fisioterapi Jawaban : B Seorang laki-laki berusia 56 tahun datang ke klinik THT dengan keluhan utama benjolan di langit-langit sejak 3 bulan yang lalu. Anamnesis : Benjolan di langit-langit sejak 3 bulan yang lalu. Benjolan dirasakan menetap dan bertambah besar tanpa disertai nyeri. Pasien tidak mengeluhkan sakit menelan, sulit menelan, maupun benjolan di leher. Pemeriksaan fisik : kesadaran : compos mentis (GCS E4M6V5), tekanan darah 120/80 mmHg, Nadi 88 kali/menit, pernapasan : 20 kali/menit, suhu : 36,6 0 C. Status lokalis : pemeriksaan telinga, hidung, dan tenggorok tidak ditemukan kelainan. Pada regio

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 20 palatum tampak massa di midline palatum durum, soliter, ukuran 3x3x2 cm, teraba keras, permukaan berdungkul-dungkul, nyeri tekan (-), dan fluktuasi (-). 7. Pemeriksaan radiologi apa yang digunakan untuk menunjang penegakan diagnosis pada kasus di atas : a. MRI b. CT Scan c. Rontgen soft tissue cervical d. Rontgen cranium e. USG Jawaban : B. CT-Scan 8. Pemeriksaan lanjutan apa yang diperlukan untuk menentukan jenis tumor : a. Open Biopsy palatum b. Aspirasi jarum halus c. Swab orofaring d. Biopsi jarum halus e. Serologi sputum Jawaban : A. Open Biopsy Palatum C. Kuesioner Akhir Pembelajaran Soal: Seorang laki-laki, 52 tahun datang ke poli THTKL dengan keluhan benjolah di lidah kiri 3,5cm sejak 4 bulan lalu Anamnesis: timbul benjolan di lidah kiri sejak 4 bulan yang lalu. Lidah pasien masih dapat digerakkan, keluhan sesak napas disangkal, sulit menelan (-). Pemeriksaan fisik: kesadaran : compos mentis (GCS E4M6V5), tekanan darah 110/60 mmHg, Nadi 81 kali/menit, pernapasan : 21 kali/menit, suhu : 36,7 0 C. Status lokalis : pemeriksaan telinga, hidung, dan tenggorok tidak ditemukan kelainan. Pada lidah tampak massa di lidah kiri, ukuran + 3,5 cm, permukan tidak rata. benjolan dileher kiri 2x2x1cm Pasien kemudian dibiopsi, dan hasilnya adalah suatu karsinoma sel skuamosa. 1. Pemeriksaan penunjang yang dapat dilakukan untuk membantu menegakkan diagnosis pasien ini, kecuali.. A. Rontgen cranium B. USG Abdomen C. Rontgen thorax D. Echocardiografi E. Audiometri Jawaban: A 2. Jika bagian 2/3 posterior lidah dan dasar lidah sudah terkena maka.. A. Prognosa baik B. Prognosa buruk

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 21 C. Daerah lesi tersering D. Oral hygiene buruk E. Stadium dini Jawaban : B 3. Apa tatalaksana selanjutnya terhadap pasien ini? A. Radioterapi B. Kemoterapi C. Glosektomi total D. Glosektomi parsial diikuti diseksi leher dan radioterapi E. Kemoradiasi konkuren Jawaban: D 4. Seorang pasien datang ke tempat praktik saudara dengan keluhan benjolan pada dasar mulutnya yang muncul pertama kali pada 6 bulan yang lalu dan semakin lama semakin besar sampai berukuran sebesar telur ayam. Pasien mengalami kesulitan dalam menelan dan terkadang tersedak saat makan. Pasien juga mengeluhkan adanya beberapa benjolan pada sisi kanan leher yang kadang- kadang berdarah. Benjolan pada dasar mulut pasien kemudian dibiopsi, dan hasilnya adalah suatu karsinoma sel skuamosa. Dari pemeriksaan abdomen, tampak kista pada pole atas ginjal kiri, dan jaringan parenkim yang inhomogen pada hepar disertai dengan bentukan nodul. Saat dilakukan pemeriksaan darah didapatkan SGOT dan SGPT pasien dengan nilai berturut-turut 39 dan 41 IU. Data pemeriksaan lainnya menunjukkan hasil yang normal. Apa saja pertimbangan tatalaksana pasien oleh saudara kecuali? A. 4 siklus kemoterapi dengan regimen platinum dan taxane diikuti dengan radioterapi dengan fraksinasi konvensional B. Kemoterapi dengan menggunakan cisplatin, 5-FU, paclitaxel bersama dengan radioterapi sebesar 2 Gy sebanyak 35 kali pemberian C. Radioterapi definitif sebesar 1.8 Gy (dua kali sehari) selama 7 minggu D. Radioterapi definitif sebesar 54-63 Gy E. Konsul bagian bedah urologi mengenai kista pole ginjal kiri Jawaban : dihapuskan (krn tidak sesuai metode)? Seorang pasien datang ke tempat praktik saudara dengan keluhan sariawan pada pipi kiri yang menggaung sejak 4 bulan yang lalu, sejak 1 bulan yang lalu pasien mengeluh timbul benjolan kecil pada rahang bawah kiri sebesar kelereng, benjolan tidak nyeri dan sewarna kulit. Pemeriksaan fisik : kesadaran : compos mentis (GCS E4M6V5), tekanan darah 120/80 mmHg, Nadi 88 kali/menit, pernapasan : 20 kali/menit, suhu : 36,6 0 C. Status lokalis : pemeriksaan telinga, hidung, dan tenggorok tidak ditemukan kelainan. Pada regio bukal sinistra didapatkan lesi kemerahan berukuran 3x2x1 cm, tidak terasa nyeri dan menggaung, tampak benjolan pada rahang bawah kiri berukuran 1x1x1,5 cm, terfiksir, tidak nyeri dan sewarna kulit.Pada pemeriksaan rontgen thorax dan usg abdomen tidak ditemukan adanya nodul metastasis

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 22 5. Jelaskan sistem staging berdasarkan NCCN 2015 (2020) a) T2N1M0 b) T1N1M0 c) T3N0M0 d) T3N1M0 e) T2N0MO Jawaban : A 6. Jenis operasi apa yang anda akan lakukan pada pasien ini a) Eksisi trans oral diikuti dengan skin graft dan neck diseksi bilateral b) Eksisi trans oral diikuti dengan skin graft dan neck diseksi ipsilateral c) Eksisi trans servical diikuti dengan skin graft dan neck diseksi bilateral d) Eksisi trans servical diikuti dengan skin graft dan neck diseksi ipsilateral e) Mandibulektomi Jawaban : A Seorang laki-laki berusia 48 tahun datang ke klinik THT dengan keluhan utama benjolan di langit-langit sejak 5 bulan yang lalu. Anamnesis : Benjolan di langit-langit sejak 5 bulan yang lalu. Benjolan dirasakan menetap dan bertambah besar disertai nyeri menelan. Pasien tidak mengeluhkan sulit menelan, maupun benjolan di leher. Pemeriksaan fisik : kesadaran : compos mentis (GCS E4M6V5), tekanan darah 120/80 mmHg, Nadi 88 kali/menit, pernapasan : 20 kali/menit, suhu : 36,6 0 C. Status lokalis : pemeriksaan telinga, hidung, dan tenggorok tidak ditemukan kelainan. Pada regio palatum tampak massa di midline palatum durum, soliter, ukuran 5x4x2 cm, teraba keras, permukaan berdungkul-dungkul, nyeri tekan (-), dan fluktuasi (-). 7. Berdasarkan Gambaran CT Scan palatum potongan aksial di atas, apakah interpretasi yang dapat disimpulkan dari gambaran di atas? a. Gambaran massa di palatum durum disertai destruksi palatum b. Gambaran massa di palatum durum tanpa destruksi palatum c. Gambaran massa di palatum durum yang meluas ke sinus maksilaris d. Gambaran massa di palatum durum yang meluas ke orofaring

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 23 e. Gambaran massa di palatum durum yang meluas ke parafaring Jawaban : B 8. Pada pemeriksaan histopatologi ditemukan karsinoma sel skuamosa dengan foto toraks tidak dijumpai kelainan. Sebutkan perkiraan staging TNM menurut NCCN 2018 yang paling mungkin ? a. T1N0M0 b. T2N0M0 c. T3N0M0 d. T4N0M0 e. T2N1M0 Jawaban : C 9. Apakah modalitas tatalaksana terbaik pada kasus di atas ? a. Reseksi palatum dengan diseksi leher ipsilateral b. Reseksi palatum tanpa diseksi leher c. Reseksi palatum dengan diseksi leher bilateral d. Radioterapi e. Kemoterap Jawaban : A K. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI PSIKOMOTOR PENUNTUN BELAJAR PROSEDUR GLOSSEKTOMI PARSIAL Nilailah kinerja setiap langkah yang diamati menggunakan skala sebagai berikut.: 1. Perlu perbaikan: langkah tidak dikerjakan atau tidak sesuai dengan yang seharusnya atau urutannya tidak sesuai (jika harus berurutan) 2. Mampu: langkah dikerjakan sesuai dengan yang seharusnya dan urutannya (jika harus berurutan). Pelatih hanya membimbing untuk sedikit perbaikan atau membantu untuk kondisi di luar normal 3. Mahir: langkah dikerjakan dengan benar, sesuai urutannya dan waktu kerja yang sangat efisien T/D Langkah tidak diamati (penilai menganggap langkah tertentu tidak perlu diperagakan) KEGIATAN NILAI 1 2 3 T/D I PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi pada pasien dan keluarganya (site marking)

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 24 KEGIATAN NILAI 1 2 3 T/D 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi II PROSEDUR OPERASI 1. Pasien dalam posisi supinasi dan kepala ekstensi dalam anestesi umum dengan nasotracheal tube. 2. Dilakukan tindakan aseptik dan antiseptik dengan alkohol 70% dan dilanjutkan dengan povidone iodine 10% 3. Lidah ditraksi menggunakan DeBakey tang / dijahit kendali 4. Insisi dibuat menggunakan elektrokauter / coblation / harmonic scalpel pada mode pemotongan dan diperdalam melalui mukosa untuk mencakup seluruh lesi dengan setidaknya 1 sampai 1,5 cm dari jaringan fenotip yang normal 5. Dilakukan reseksi baji untuk tumor infiltratif lokal, dan tepi bebas tumor dipastikan dengan frozen section 6. Pembuluh darah harus dikontrol bipolar, atau kauter unipolar tergantung pada ukuran pembuluh darah 7. Penutupan luka dengan flap fasciokutaneus? atau penjahitan langsung, pemasangan NGT bila diperlukan. 8. Operasi selesai III PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, jumlah cairan pada drain?, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Pemberian antibiotika PROSEDUR EKSTIRPASI NEOPLASMA PALATUM Nilailah kinerja setiap langkah yang diamati menggunakan skala sebagai berikut.: 1. Perlu perbaikan: langkah tidak dikerjakan atau tidak sesuai dengan yang seharusnya atau urutannya tidak sesuai (jika harus berurutan) 2. Mampu: langkah dikerjakan sesuai dengan yang seharusnya dan urutannya (jika harus berurutan). Pelatih hanya membimbing untuk sedikit perbaikan atau membantu untuk kondisi di luar normal 3. Mahir: langkah dikerjakan dengan benar, sesuai urutannya dan waktu kerja yang sangat efisien T/D Langkah tidak diamati (penilai menganggap langkah tertentu tidak perlu diperagakan)

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 25 KEGIATAN NILAI 1 2 3 T/D I PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi pada pasien dan keluarganya 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi, pertimbangkan untuk persiapan obturator bila diperlukan/ protesa II PROSEDUR OPERASI 1. Pasien dalam posisi supinasi 2. Dilakukan tindakan aseptik dan antiseptik dengan alkohol 70% dan dilanjutkan dengan povidone iodine 10% 3. Dilakukan tindakan anestesi umum dengan pemasangan endotracheal tube 4. Dilakukan insisi pada area sekitar neoplasma dengan margin 1-2 cm di sekitar neoplasma. 5. Dilakukan ekstirpasi neoplasma, dan pastikan batas tepi bebas tumor berdasarkan pemeriksaan frozen section 6. Dilakukan penjahitan penutupan mukosa dengan menggunakan benang 3.0, dan pemasangan NGT bila diperlukan 7. Operasi selesai III PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Pemberian antibiotika dilakukan sampai hari ketiga pasca operasi 3. Kontrol pasca operasi dilakukan pada hari ke-7 pasca operasi PROSEDUR BIOPSI NEOPLASMA LIDAH Nilailah kinerja setiap langkah yang diamati menggunakan skala sebagai berikut.: 1 Perlu perbaikan: langkah tidak dikerjakan atau tidak sesuai dengan yang seharusnya atau urutannya tidak sesuai (jika harus berurutan) 2 Mampu: langkah dikerjakan sesuai dengan yang seharusnya dan urutannya (jika harus berurutan). Pelatih hanya membimbing untuk sedikit perbaikan atau membantu untuk kondisi di luar normal 2 Mahir: langkah dikerjakan dengan benar, sesuai urutannya dan waktu kerja yang sangat efisien T/D Langkah tidak diamati (penilai menganggap langkah tertentu tidak perlu diperagakan)

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 26 KEGIATAN NILAI 1 2 3 T/D PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi serta kemungkinan resiko pada pasien dan keluarganya 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi PROSEDUR OPERASI 1. Persiapan alat: a. Local anesthetic equipment b. Sterile scalpel blades no. 15. c. Scalpel handle. d. Surgical scissor with point tips e. Fine tissue forceps f. Small hemostat g. Gauze sponges (suction, if necessary) h. Needle holder DeBekay, Sarot. i. Deschamp ligature needle, blunt. j. Jarum dan benang (dexon)? k. Biopsy bottle containing 10% formalin l. Biopsy data sheet m. Periosteal elevator? n. Rongeur? o. Bur and rotatory handpiece? p. Sterile saline irrigation q. Curettes? r. Syringe 5ml or 10 ml? s. Needle 18 gauge? 2. Persiapan pasien: 1. Penjelasan operasi dan kemungkinan komplikasi yang dapat terjadi (informed consent) 2. Penderita dipuasakan minimal 6-8 jam sebelum tindakan dilakukan bila dilakukan bius umum, dan keadaan tidak puasa bila dilakukan bius lokal? 3. Ijin operasi 4. Ijin pembiusan bila dibius 5. Pemeriksaan laboratorium : Darah rutin Waktu perdarahan, waktu pembekuan 6. Pemeriksaan Penunjang: rontgen thoraks CT Scan axial dan coronal setingga oral cavity dengan kontras

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 27 KEGIATAN NILAI 1 2 3 T/D 7. Penderita > 40 tahun, pemeriksaan EKG 8. Dikonsulkan ke Bagian Ilmu Penyakit Dalam/Anak bila didapatkan kelainan pada hasil pemeriksaan 3. Prosedur Operasi: 1. Bila anestesi blok tidak memungkinkan, gunakan anestesi infiltrasi lokal, tetapi larutan diinjeksikan paling tidak 1 cm dari lesi. / Dapat dilakukan dengan narkose umum 2. Stabilisasi lidah dengan menggunakan heavy retraction suture atau towel clips. 3. Scalpel yang tajam digunakan untuk menginsisi jaringan yang akan di biopsi. 4. Dua insisi membentuk elips pada permukaan, dan EHUWHPX XQWXN PHPEHQWXN KXUXI ´9´ SDGD GDVDU OHVL menyediakan spesimen yang baik dan meninggalkan luka yang mudah menutup kembali. 5. 0RGLILNDVL XNXUDQ HOLSV GDQ SRUVL ´9´ WHUJDQWXQJ pada kedalaman lesi. 6. Palpasi membantu menentukan kedalaman lesi di bawah mukosa. 7. Insisi harus sedemikian rupa paralel pada struktur saraf, arteri, dan vena normal. Hal ini dilakukan untuk menghindari trauma pada struktur-struktur tersebut. 8. Insisi yang kecil tetapi dalam lebih baik daripada lebar tapi dangkal. 9. Jaringan periferal yang terlihat normal harus ikut di eksisi. Jika lesi terlihat benign, 2-3 mm jaringan perifeal ikut di eksisi. Bila terlihat malignant, berpigmen, vascular, dan berbatas difus maka dibutuhkan eksisi jaringan periferal sebanyak 5mm 10. Spesimen yang diangkat dimasukan ke dalam larutan formalin 10% tanpa menyentuh dinding wadah 11. Melakukan undermining mengikuti margin berbentuk elips, sehingga diperkirakan dalam penutupan jaringan hanya terdapat sedikit tegangan. 12. Insisi kemudian ditutup dengan jahitan secukupnya. 13. Operasi selesai PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Antibiotik dan obat simptomatik 3. Irigasi oral terus dilakukan sampai pasien keluar dari rumah sakit. 4. Kontrol kembali untuk mengontrol bekas luka 10-14 hari setelah bedah.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 28 L. DAFTAR TILIK PENILAIAN KINERJA PROSEDUR GLOSEKTOMI PARSIAL Berikan penilaian tentang kinerja psikomotorik atau keterampilan yang diperagakan oleh peserta pada saat melaksanakan statu kegiatan atau prosedur, dengan ketentuan seperti yang diuraikan dibawah ini: 9: Memuaskan: Langkah atau kegiatan diperagakan sesuai dengan prosedur atau panduan standar ±: Tidak memuaskan: Langkah atau kegiatan tidak dapat ditampilkan sesuai dengan prosedur atau panduan standar T/T: Tidak Ditampilkan: Langkah, kegiatan atau keterampilan tidak diperagakan oleh peserta selama proses evaluasi oleh pelatih PESERTA: _________________________ TANGGAL :______________ KEGIATAN NILAI v x T/D I PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi pada pasien dan keluarganya (site marking) 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi II PROSEDUR OPERASI 1. Pasien dalam posisi supinasi dan kepala ekstensi dalam anestesi umum dengan nasotracheal tube dilakukan tindakan trakeostomi pada tumor yang besar 2. Dilakukan tindakan aseptik dan antiseptik dengan alcohol 70% dan dilanjutkan dengan povidone iodine 10% 3. Lidah ditraksi menggunakan DeBakey tang / dijahit kembali 4. Insisi dibuat menggunakan elektrokauter / coblation / harmonic scalpel pada mode pemotongan dan diperdalam melalui mukosa untuk mencakup seluruh lesi dengan setidaknya 1 sampai 1,5 cm dari jaringan fenotip yang normal 5. Dilakukan reseksi baji untuk tumor infiltratif lokal, dan tepi bebas tumor dipastikan dengan frozen section. 6. Pembuluh darah harus dikontrol bipolar, atau kauter unipolar tergantung pada ukuran pembuluh darah 7. Penutupan luka dengan flap fasciokutaneus? atau penjahitan langsung, pemasangan NGT bila diperlukan 8. Operasi selesai III PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, jumlah cairan pada drain, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Pemberian antibiotika

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 29 PROSEDUR EKSTIRPASI NEOPLASMA PALATUM Berikan penilaian tentang kinerja psikomotorik atau keterampilan yang diperagakan oleh peserta pada saat melaksanakan statu kegiatan atau prosedur, dengan ketentuan seperti yang diuraikan dibawah ini: 9: Memuaskan: Langkah atau kegiatan diperagakan sesuai dengan prosedur atau panduan standar ±: Tidak memuaskan: Langkah atau kegiatan tidak dapat ditampilkan sesuai dengan prosedur atau panduan standar T/T: Tidak Ditampilkan: Langkah, kegiatan atau keterampilan tidak diperagakan oleh peserta selama proses evaluasi oleh pelatih PESERTA: _________________________ TANGGAL :______________ KEGIATAN NILAI V X T/T I PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi pada pasien dan keluarganya 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi, pertimbangkan untuk persiapan obturator bila diperlukan / protesa II PROSEDUR OPERASI 1. Pasien dalam posisi supinasi 2. Dilakukan tindakan aseptik dan antiseptik dengan alkohol 70% dan dilanjutkan dengan povidone iodine 10% 3. Dilakukan tindakan anestesi umum dengan pemasangan endotracheal tube 4. Dilakukan insisi pada area sekitar neoplasma dengan margin 1- 2 cm di sekitar neoplasma. 5. Dilakukan ekstispasi neoplasma, dan pastikan batas tepi bebas tumor berdasarkan pemeriksaan frozen section 6. Dilakukan penjahitan penutupan mukosa dengan menggunakan benang 3.0, dan pemasangan NGT bila diperlukan 7. Operasi selesai III PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Pemberian antibiotika dilakukan sampai hari ketiga pasca operasi 3. Kontrol pasca operasi dilakukan pada hari ke-7 pasca operasi

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 30 PROSEDUR BIOPSI NEOPLASMA LIDAH Berikan penilaian tentang kinerja psikomotorik atau keterampilan yang diperagakan oleh peserta pada saat melaksanakan statu kegiatan atau prosedur, dengan ketentuan seperti yang diuraikan dibawah ini: 9: Memuaskan: Langkah atau kegiatan diperagakan sesuai dengan prosedur atau panduan standar ±: Tidak memuaskan: Langkah atau kegiatan tidak dapat ditampilkan sesuai dengan prosedur atau panduan standar T/T: Tidak Ditampilkan: Langkah, kegiatan atau keterampilan tidak diperagakan oleh peserta selama proses evaluasi oleh pelatih PESERTA: _________________________ TANGGAL :______________ KEGIATAN NILAI V X T/T I PERSIAPAN OPERASI 1. Informed consent 2. Menjelaskan tujuan operasi dan hasil yang diharapkan 3. Menjelaskan prosedur dan standar operasi serta kemungkinan resiko pada pasien dan keluarganya 4. Melakukan evaluasi ulang indikasi dan kontra indikasi operasi II PROSEDUR OPERASI 4. Persiapan alat: a. Local anesthetic equipment b. Sterile scalpel blades no. 15. c. Scalpel handle. d. Surgical scissor with point tips e. Fine tissue forceps f. Small hemostat g. Gauze sponges (suction, if necessary) h. Needle holder DeBekay, Sarot. i. Deschamp ligature needle, blunt. j. Jarum dan benang (dexon). k. Biopsy bottle containing 10% formalin l. Biopsy data sheet m. Periosteal elevator n. Rongeur o. Bur and rotatory handpiece p. Sterile saline irrigation q. Curettes r. Syringe 5ml or 10 ml s. Needle 18 gauge 5. Persiapan penderita:

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 31 KEGIATAN NILAI V X T/T a) Penjelasan operasi dan kemungkinan komplikasi yang dapat terjadi (informed consent) b) Penderita dipuasakan minimal 6-8 jam sebelum tindakan dilakukan bila dilakukan bius umum, dan keadaan tidak puasa bila dilakukan bius lokal c) Ijin operasi d) Ijin pembiusan bila dibius e) Pemeriksaan laboratorium : f) Darah rutin g) Waktu perdarahan, waktu pembekuan h) Pemeriksaan rontgen thoraks i) CT Scan axial dan coronal setingga oral cavity dengan kontras j) Penderita > 40 tahun, pemeriksaan EKG k) Dikonsulkan ke Bagian Ilmu Penyakit Dalam/Anak bila didapatkan kelainan pada hasil pemeriksaan 6. Prosedur Operasi: 1. Bila anestesi blok tidak memungkinkan, gunakan anestesi infiltrasi lokal, tetapi larutan diinjeksikan paling tidak 1 cm dari lesi. / Dapat dilakukan dengan narkose umum 2. Stabilisasi lidah dengan menggunakan heavy retraction suture atau towel clips. 3. Scalpel yang tajam digunakan untuk menginsisi jaringan yang akan di biopsi. 4. Dua insisi membentuk elips pada permukaan, GDQ EHUWHPX XQWXN PHPEHQWXN KXUXI ´9´ SDGD dasar lesi menyediakan spesimen yang baik dan meninggalkan luka yang mudah menutup kembali. 5. 0RGLILNDVL XNXUDQ HOLSV GDQ SRUVL ´9´ tergantung pada kedalaman lesi. 6. Palpasi membantu menentukan kedalaman lesi di bawah mukosa. 7. Insisi harus sedemikian rupa paralel pada struktur saraf, arteri, dan vena normal. Hal ini dilakukan untuk menghindari trauma pada struktur-struktur tersebut. 8. Insisi yang kecil tetapi dalam lebih baik daripada lebar tapi dangkal. 9. Jaringan periferal yang terlihat normal harus ikut di eksisi. Jika lesi terlihat benign, 2-3 mm

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 32 KEGIATAN NILAI V X T/T jaringan perifeal ikut di eksisi. Bila terlihat malignant, berpigmen, vascular, dan berbatas difus maka dibutuhkan eksisi jaringan periferal sebanyak 5mm 10. Spesimen yang diangkat dimasukan ke dalam larutan formalin 10% tanpa menyentuh dinding wadah 11. Melakukan undermining mengikuti margin berbentuk elips, sehingga diperkirakan dalam penutupan jaringan hanya terdapat sedikit tegangan. 12. Insisi kemudian ditutup dengan jahitan secukupnya. 13. Operasi selesai III PASCA OPERASI 1. Observasi perdarahan, tekanan darah, nadi, suhu secara teratur 2. Antibiotik dan obat simptomatik 3. Irigasi oral terus dilakukan sampai pasien keluar dari rumah sakit. 4. Kontrol kembali untuk mengontrol bekas luka 10-14 hari setelah bedah. M. MATERI PRESENTASI Karsinoma Lidah a. SLIDE 1 : Anatomi dan fisiologi lidah

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 33 b. SLIDE 2 : Definisi Tumor lidah c. SLIDE 3 : Etiopatologi

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 34 d. SLIDE 4 : Gejala Klinik e. SLIDE 5 : Diagnosis karsinoma lidah

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 35 f. SLIDE 6 : Penatalaksanaan karsinoma lidah NEOPLASMA DASAR MULUT o Slide 1 : Anatomi Rongga mulut

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 36 o Slide 2 : Definisi Neoplasma Dasar Mulut o Slide 3 : Etiopatogenesis

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 37 o Slide 4 : Gejala Klinik

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 38 Slide 5 : Diagnosis Neoplasma Dasar Mulut

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 39

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 40 NEOPLASMA MUKOSA BUKAL o SLIDE 1 : Anatomi dan fisiologi Rongga mulut

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 41 o SLIDE 2 : Definisi Neoplasma mukosa buccal o SLIDE 3 : Etiopatologi o SLIDE 4 : Gejala Klinik

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 42 o SLIDE 5 : Diagnosis Neoplasma mukosa buccal

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 43

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 44 NEOPLASMA PALATUM o LCD 1 : Anatomi dan fisiologi Rongga mulut

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 45 o LCD 2 : Definisi Neoplasma dasar mulut o LCD 3 : Etiopatologi o LCD 4 : Gejala Klinik

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 46 o LED 5: LCD 5 : Diagnosis Neoplasma dasar mulut

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 47

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 48 N. MATERI BAKU KARSINOMA BIBIR Karsinoma bibir adalah suatu bentuk keganasan mulut yang terjadi pada pertemuan antara rongga mulut dan kulit. Karsinoma bibir sering sekali salah dalam menentukan batas anatominya. Sebagian besar lesi ini muncul di perbatasan vermilion ('zona lipstik'), yaitu area antara mukosa labial dan kulit bibir. Sementara sebagian besar kanker ini tercatat sebagai kanker mulut, dan berpotensi beberapa akan diklasifikasikan sebagai kanker kulit. Macfarlane et al (1993) mengacu pada masalah klasifikasi potensial ini mencatat bahwa dalam kasus lesi besar biasanya sulit dalam menentukan lokasi yang tepat dari asal tumor. Untuk menghilangkan risiko ini di Australia Selatan, angka karsinoma bibir sudah termasuk kulit bibir. Namun, hal ini berpotensi mengangkat angka Australia Selatan. Morton et al (1983) telah mengamati 'ambiguitas dan ketidakseragaman' dalam literatur mengenai karsinoma bibir dan merujuk kembali ke definisi oleh Ebenius tahun 1943 bahwa 'Tidak ada kanker lain selain yang timbul di bibir harus dianggap sebagai kanker bibir asli'. Terlepas dari kesulitan dalam menetapkan lokasi utama karsinoma bibir, diketahui bahwa karsinoma ini jauh lebih sering terjadi pada pria, memiliki puncak kejadian pada dekade keenam dan ketujuh dan lebih sering terjadi pada bibir bawah daripada bibir atas. Pada pria kulit putih, bibir adalah tempat paling umum untuk karsinoma 'mulut', sebaliknya karsinoma ini relatif jarang terjadi pada pria kulit hitam. Perbedaan mencolok dalam pigmentasi pada laki-laki kulit hitam versus laki-laki kulit putih telah dijelaskan

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 49 karena efek perlindungan pigmen kulit alami terhadap aksi karsinogenik radiasi ultraviolet. Tanda dan gejala awal karsinoma bibir yang paling umum adalah ulserasi, kerak dan nyeri. Karsinoma bibir stadium lanjut muncul sebagai lesi ulseratif dan/atau infiltratif yang luas, tetapi tingkat pertumbuhan secara keseluruhan relatif lambat. Metastasis kelenjar getah bening adalah kejadian yang terlambat dalam sejarah alami penyakit dan karena lokasi lesi yang dapat diakses, eksisi luas biasanya bersifat kuratif sehingga memberikan karsinoma bibir yang berdiferensiasi baik dengan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun yang sangat baik sebesar 80-90%. Johnson dan Warnakulasuriya (1993) telah melaporkan tingkat kelangsungan hidup 5 tahun mendekati 95% untuk kanker bibir di Inggris. Batas bibir dimulai dari pertemuan batas vermelion dengan kulit. Termasuk batas permukaan vermelion yang berkontak dengan sama-sama non skin. Karakteristik dari tumor bibir dan rongga mulut: a. Eksofitik, b. Ulserasi, dan c. Endofitik 7 WXPRU  FP T2: > 2cm ± 4 cm T3: > 4 cm

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 50 T4a: moderately advanced local disease, tumor menginvasi cortical bone, inferior alveolar nerve, floor of mouth, atau kulit wajah, dagu maupun hidung T4b: very advanced local disease, tumor involves masticator space, pterygoid plates (as shown), or skull base and/or encases internal carotid artery Tatalaksana Karsinoma Bibir berdasarkan NCCN 2020

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 51

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 52 KARSINOMA LIDAH Lidah merupakan bagian rongga mulut yang dapat digerakkan, meluas keanterior dari batas papila sirkumvalata ke permukaan bagian bawah lidah yang berhubungan dengan dasar mulut. Terdiri dari stuktur orofaringeal yang terbagi menjadi beberapa bagian yaitu ujung lidah, dorsum lidah, tepi lateral dan permukaan bawah (disebut sebagai aspek ventral). Otot-otot ekstrinsik pada lidah adalah otot genioglosus, hioglosus, dan stiloglosus. Otot-otot instrinsik adalah serabut otot vertikal, transversal dan longitudinal. Tumor lidah merupakan tumor kedua terbanyak (30%) dalam rongga mulut. Sering mengenai bagian lateral dari lidah. Faktor resiko terjadinya adalah tembakau, alkohol, imunosupresi dan oral hiegine yang buruk. Secara histologi, tumor invasi > 2-4mm berhubungan dengan tingginya angka metastasis regional, rekurensi dan mortalitas. Invasi perineural pada tempat primer adalah indikator lain peningkatan rekurensi dan mortalitas. Tumor ganas pada lidah adalah suatu neoplasma maligna yang berasal dari jaringan epitel mukosa lidah dengan sel berbentuk squamous cell carcinoma (sel epitel gepeng berlapis). Tumor ini dapat menginfiltrasi ke daerah sekitarnya, di samping itu dapat melakukan metastase secara limfogen dan hematogen. Karsinoma sel skuamosa adalah jenis keganasan yang paling sering terjadi dalam rongga mulut, meliputi 95% dari seluruh kasus keganasan pada rongga mulut. Gejala pada penderita tergantung pada lokasi kanker. Keluhan utamanya adalah timbulnya suatu massa yang seringkali terasa tidak sakit, ulkus superfisialis yang tidak sakit, lama kelamaan ulkus melebar, tepinya bulat, berwarna abu-abu seperti nekrosis. Kadang-kadang hanya merupakan permukaan yang kasar, pada sepertiga anterior. Sepertiga posterior lidah, kanker tersebut selalu tidak diketahui oleh penderita, sukar terlihat, cenderung berinfiltrasi ke bagian dalam, dan rasa sakit yang dialami biasanya dihubungkan dengan rasa sakit tenggorokan. Pada pemeriksaan fisik rongga mulut dapat ditemukan eritroplakia (merah, lesi inflamasi) yang merupakan bentuk awal terbanyak terjadinya karsinoma sel skuamous.

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 53 Gejala lanjut adalah fiksasi lidah, penurunan sensasi lidah, perubahan suara dan gangguan menelan serta limfadenopati servikal. Metode skrining meliputi vital staining, spectral analysis, ViziLite (chemiluminescence) dan biopsi sikat. Metastasis regional melalui drainase nodul primer ke level I-III. Pemeriksaan penunjang: biopsi (IHK,VEGF,EGFR), pemeriksaan pencitraan: x-ray tomography dan CT scan, USG Abdomen, rontgen thorax, echocardiografi, audiometri, pemeriksaan darah rutin dan kima darah. x Penatalaksanaan untuk berdasarkan derajat klinis: o T1-T2, N0 a.Reseksi primer diikuti atau tanpa diseksi leher ipsilateral atau bilateral b.Reseksi primer diikuti atau tanpa biopsi nodus limfatikus sentinel c. Radioterapi definitif o T3, N0 atau T1-3, N1-3 atau T4a d.Pembedahan  N0, N1, N2a-b, N3 Reseksi primer diikuti diseksi leher ipsilateral atau bilateral  N2c Reseksi primer diikuti diseksi leher bilateral o T4b atau nodus yang tak dapat direseksi atau tidak memungkinkan dioperasi e. ECOG 0-1  Kemoterapi dan radioterapi konkuren  Induksi kemoterapi diikuti dengan radioterapi f. ECOG 2  Kemoterapi dan radioterapi konkuren  Radioterapi definitif g.ECOG 3  Radioterapi paliatif  Kemoterapi dosis tunggal  Perawatan suportif o M1 h.ECOG 0-1  Platinum + 5FU + cetuximab  Kemoterapi kombinasi lainnya  Kemoterapi dosis tunggal  Pembedahan atau radioterapi atau kemoterapi diikuti radioterapi pada pasien dengan metastasis terbatas  Perawatan suportif i. ECOG 2  Kemoterapi dosis tunggal  Perawatan suportif j. ECOG 3  Perawatan suportif o T4 : dipertimbangkan kemoiradiasi (bila ada keterlibatan tulang, maka diperlukan reseksi). Angka kontrol lokoregional untuk 5 tahun adalah 91%. Angka harapan hidup (5 tahun). yaitu stadium I,II (60-75%); stadium III,IV (25-40%).

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 54 NEOPLASMA DASAR MULUT Anatomi Dasar mulut merupakan salah satu komponen dari rongga mulut yang terletak di dalam alveolar ridge inferior. Struktur ini berbentuk seperti tapal kuda, mulai dari posterior gigi seri dan memanjang secara bilateral ke pilar tonsil anterior. Mukosa yang melapisi dasar mulut dibentuk oleh lapisan tipis dari epitel skuamous bertingkat dengan fleksibilitas yang tinggi. Kelenjar saliva banyak ditemukan pada bagian ini, mencakup kelenjar saliva minor, kelenjar sublingual, dan komponen duktus dari kelenjar submandibula, yaitu duktus Wharton yang bermuara pada kedua sisi dari frenulum sublingual. Vaskularisasi dasar mulut diberikan oleh arteri lingualis, sedangkan inervasinya oleh serabut syaraf trigeminus cabang ketiga melalui nervus lingualis. Drainase dari sistem limfatik akan mengalir secara bilateral pada bagian superfisial, dimana pada bagian yang lebih dalam drainasenya akan mengalir ke level IA, IB, dan II secara ipsilateral. Otot yang terdapat pada area ini terdiri dari otot geniohyoid, genioglossus, dan mylohyoid. Etiopatogenesis Faktor penyebab adalah merokok, mengunyah tembakau, penyalahgunaan alkohol (terutama bila dikombinasi dengan merokok), trauma kronik karena pemasangan gigi palsu. Juga berhubungan dengan fibrosis submukosa, kandidiasis hiperplastik atau sindroma Plummer Vinson. Mukosa bukal dan komisura oral adalah tempat tersering. Dapat juga mengenai dasar rongga mulut, lidah, sulkus bukoginggiva dan permukaan mukosa bibir. Paling sering pada usia dekade keempat, dengan insiden pada laki-laki 2-3 kali lebih sering dibandingkan pada wanita. Secara klinis ada beberapa tipe, yaitu: 1. Homogen: Tampak sebagai selaput putih licin atau berkerut; 2. Nodular: Tampak sebagai selaput putih atau nodul dengan dasar eritema; 3. Erosif (eritroleukoplakia): Terdapat erosi dan fisura. Sekitar 25% leukoplakia menunjukkan bentuk displasia epitel ringan sampai berat. Derajat displasia yang lebih berat akan berubah menjadi malignansi. Perubahan ini terjadi sekitar 1-17,5% (5%) kasus. Potensi menjadi maligna tergantung pada predileksi, tipe leukoplakia dan durasi evaluasi. Gambar 1. Dasar mulut dan struktur penunjangnya

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 55 Tipe Lesi Premaligna x Leukoplakia Definisi leukoplakia menurut WHO adalah suatu selaput putih yang tidak dapat dibedakan secara klinis atau patologis dari penyakit lainnya. Lesi lain dalam rongga mulut yang menjadi pengecualian, antara lain: Lichen planus, discoid lupus erythromatosus, white spongy nevus dan kandidiasis x Eritroplakia Merupakan suatu selaput berwarna merah pada permukaan mukosa. Warna merah disebabkan penurunan keratinisasi dan hasil dari jaringan ikat vaskular berwarna merah dari alveolar bagian bawah, sulkus bukoginggiva dan dasar rongga mulut. Eritroplakia paling banyak terdapat pada displasia berat, karsinoma in situ atau karsinoma invasif murni saat pertama kali terlihat. Peluang terjadinya keganasan bila terdapat lesi ini adalah 17 kali lebih tinggi dari leukoplakia. Secara makroskopis, lesi terdiri dari tiga jenis, yaitu homogen, granular dan eritroplakia, yang diselingi oleh area leukoplakia (sering sulit dibedakan dengan erileukoplakia, tipe dari leukoplakia). Melanosis dan Hiperpigmentasi Mukosa Lesi jinak berpigmen dari mukosa mulut yang berubah bentuk menjadi melanoma maligna. Insidensinya tidak diketahui. Sekitar satu perempat dari mukosa melanoma dapat berasal dari lesi jinak dan biopsi sangat dianjurkan. Neoplasma Dasar Mulut Neoplasma dasar mulut menyumbangkan sebanyak 16% dari neoplasma pada rongga mulut. Sebagian besar dari neoplasma dasar mulut merupakan karsinoma sel skuamosa, yang yaitu sebanyak 75% dari seluruh kasus neoplasma pada dasar mulut. Jenis kelamin pria relatif lebih banyak menderita penyakit ini dibandingkan wanita. Faktor risiko terjadinya adalah tembakau, alkohol, imunosupresi dan kebersihan mulut yang buruk. Terjadinya neoplasma pada dasar mulut diduga karena area ini merupakan daerah yang paling sering kontak dengan berbagai makanan dan minuman yang masuk ke mulut sebelum ditelan, termasuk zat karsinogen yang mungkin terkandung didalamnya. Secara histologi, neoplasma invasi > 2-4mm berhubungan dengan tingginya angka metastasis regional, rekurensi dan mortalitas. Invasi perineural pada tempat primer adalah indikator lain peningkatan rekurensi dan mortalitas. Penatalaksanaan untuk berdasarkan derajat klinis: (NCCN 2020) a. T1-T2, N0 x Reseksi primer diikuti atau tanpa diseksi leher ipsilateral atau bilateral x Reseksi primer diikuti atau tanpa biopsi nodus limfatikus sentinel x Radioterapi definitif b. T3, N0 atau T1-3, N1-3 atau T4a Pembedahan x N0, N1, N2a-b, N3 Reseksi primer diikuti diseksi leher ipsilateral atau bilateral x N2c Reseksi primer diikuti diseksi leher bilateral c. T4b atau nodus yang tak dapat direseksi atau tidak memungkinkan dioperasi

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 56 x ECOG 0-1 Kemoterapi dan radioterapi konkuren Induksi kemoterapi diikuti dengan radioterapi x ECOG 2 Kemoterapi dan radioterapi konkuren Radioterapi definitif x ECOG 3 Radioterapi paliatif Kemoterapi dosis tunggal Perawatan suportif d. M1 x ECOG 0-1 Platinum + 5FU + cetuximab Kemoterapi kombinasi lainnya Kemoterapi dosis tunggal Pembedahan atau radioterapi atau kemoterapi diikuti radioterapi pada pasien dengan metastasis terbatas Perawatan suportif x ECOG 2 Kemoterapi dosis tunggal Perawatan suportif x ECOG 3 Perawatan suportif e. T4 Æ dipertimbangkan kemoiradiasi (bila ada keterlibatan tulang, maka diperlukan reseksi). Persentase harapan hidup pada 5 tahun berkisar antara 90% pada stadium I, 80% pada stadium II, 65% pada stadium III, dan 30% pada stadium IV. Pada tahap awal, neoplasma ini biasanya asimptomatik. Namun, seiring dengan perkembangan ukurannya, maka dapat ditemukan gejala nyeri, perdarahan, dan obstruksi duktus submandibula. Otot mylohyoid dan periosteum mandibular berperan sebagai pengahalang dari penyebaran neoplasma. Pada lesi invasif, maka tindakan mandibulektomi segmental maupun marginal dapat dipertimbangkan untuk dilakukan. Keterlibatan dasar lidah memerlukan glosektomi parsial. Sedangkan bila neoplasma mengenai kelenjar submandibula, maka reseksi primer terhadap kelenjar dan jaringan neoplasma sebaiknya dilakukan. Defek berukuran kecil pasca operasi dapat ditutup oleh tandur kulit split thickness. Tetapi, apabil defek mencapai ukuran 2 cm atau lebih, maka pemakaian flap dapat dipertimbangkan, seperti flap submental, flap nasolabial, flap platysma, dan flap pektoralis. Sementara bila dibutuhkan rekonstruksi vaskular yang besar, maka flap radialis lengan dan flap anterolateral paha merupakan pilihan yang terbaik. Mandibulektomi marginal maupun segmental diindikasikan pada neoplasma yang telah mendestruksi tulang mandibula. Pada mandibulektomi marginal, maka korteks luar atau tulang mandibula harus dipertahankan atau sekitar 1 cm dari ketebalan tulang mandibula. Sementara bila ditemukan indikasi untuk melakukan mandibulektomi segmental, maka

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 57 defek tulang sebaiknya disambungkan oleh reconstruction bar atau penggunaan tandur tulang dari fibula, radius, skapular, dan iliaka. Sementara defek kulit dan mukosa dapat ditutup dengan flap yang disebutkan di atas. NEOPLASMA MUKOSA BUKAL Karsinoma sel squamous mukosa buccal terjadi pada 5% sampai 10% kanker rongga mulut di Amerika Serikat, di India didapatkan 40% terkait dengan konsumsi biji pinang.Pada fase awal gejala yang sering ditemui adalah sariawan yang tidak sembuh pada rongga mulut. Konsumsi alcohol dan merokok merupakan factor predisposisi, juga riwayat karies dan masalah pada gigi geligi. Nyeri dirasakan bila terdapat infiltrasi dalam data penyebaran tumor local. Trismus dikaitkan dengan keterlibatan fossa infratemporal, yang merupakan tanda bahwa neoplasma tidak dapat dioperasi. Gigi yang tanggal merupakan indikasi adanya invasi dan penyebaran alveolus. Pada fase lanjut, dapat ditemui adanya rasa penuh pada satu sisi wajah serta kemerahan atau ulserasi pada kulit. Neoplasma mukosa bukal sering terdeteksi pada fase lanjut karena tidak adanya batas tegas anatomi yang memudahkan penyebarannya. Lapisan lemak bukal dan otot sangat mudah di invasi oleh karsinoma dan kelumpuhan otot wajah, invasi kulit dan trismus merupakan presentasi primer yang tidak lazim didapatkan. Pembedahan merupakan pilihan utama pada neoplasma mukosa bukal, pendekatan tersering yang dilakukan adalah melalui eksisi transoral. Lesi yang lebih besar membutuhkan kombinasi eksisi transoral dan trans servikal. Pada lesi yang lebih kecil dapat dilakukan penutupan primer atau skin graft . Untuk Lesi yang lebih besar, rekostruksi soft tissue dengan regional pedikel flap seperti submental flap, temporoparietal facial flap atau fasciocutaneus free flap mungkin dibutuhkan untuk menghindari kontraktur dan trismus. Kemungkinan untuk terjadi metastase terkait dengan T dan kedalaman invasi neoplasma primer. Pada tahap lanjut T III dan T IV setra invasi >5mm dihubungkan dengan peningkatan resiko metastase cervical dan neck dissection elektif dapat dipertimbangkan bila tidak terdappat keterlibatan KGB. Karsinoma bukal dapat memberikan prognosis yang buruk, banyak bukti yang menyatakan bahwa karsinoma bukal yang terburuk dibanding lesi lain di rongga mulut. Pada pasien yang tidak dapat di operasi, pilihannya adalah kemoterapi, karena rekurensi yang tinggi bila hanya radiotherapy saja serta menurunkan survival rate. Persentase harapan hidup pada 5 tahun berkisar antara 90% pada stadium I, 80% pada stadium II, 65% pada stadium III, dan 30% pada stadium IV. Penatalaksanaan untuk berdasarkan derajat klinis: a. T1-T2, N0 x Reseksi primer diikuti atau tanpa diseksi leher ipsilateral atau bilateral x Reseksi primer diikuti atau tanpa biopsi nodus limfatikus sentinel x Radioterapi definitif b. T3, N0 atau T1-3, N1-3 atau T4a Pembedahan o N0, N1, N2a-b, N3 Reseksi primer diikuti diseksi leher ipsilateral atau bilateral o N2c

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 58 Reseksi primer diikuti diseksi leher bilateral c. T4b atau nodus yang tak dapat direseksi atau tidak memungkinkan dioperasi x ECOG 0-1 o Kemoterapi dan radioterapi konkuren o Induksi kemoterapi diikuti dengan radioterapi x ECOG 2 o Kemoterapi dan radioterapi konkuren o Radioterapi definitif x ECOG 3 o Radioterapi paliatif o Kemoterapi dosis tunggal o Perawatan suportif d. M1 x ECOG 0-1 o Platinum + 5FU + cetuximab o Kemoterapi kombinasi lainnya o Kemoterapi dosis tunggal o Pembedahan atau radioterapi atau kemoterapi diikuti radioterapi pada pasien dengan metastasis terbatas o Perawatan suportif x ECOG 2 o Kemoterapi dosis tunggal o Perawatan suportif x ECOG 3 o Perawatan suportif e. T4 Æ dipertimbangkan kemoiradiasi (bila ada keterlibatan tulang, maka diperlukan reseksi). Diagnosis Keganasan Rongga Mulut Menurut AJCC 8 th Depth Of Invasion (DOI) Berdasarkan AJCC 8 th , DOI menilai seberapa dalam invasif suatu karsinoma. Diukur horizontal membran basal dari mukosa skuamosal terdekat sampai batas terdalam dari invasi sel tumor (diukur dalam mm). Depth of invasiyn (DOI). The horizon is established at the level of the basement membrane relative to the closest iQWDFW VTXDPRXV PXFRVD 7KH JUHDWHVW '2, LV PHDVXUHG E\ GURSSLQJ D ³SOXPE OLQH´IURP WKH KRUL]RQ

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 59 Depth of invasiyQ '2, LQ DQ XOFHUDWHG FDUFLQRPD 1RWLFH KRZ ³WXPRU WKLFNQHVV´ ZRXOG EH GHFHSWLYHO\ WKLQQHU WKDQ DOI Klasifikasi TMN rongga mulut menurut AJCC 8 th Neoplasma primer (T) Tx Tidak dapat dinilai Tis Karsinoma in situ T1 Neoplasma <  FP   PP '2, T2 1HRSODVPD   FP  '2, !  PP   PP DWDX 1HRSODVPD !  FP WDSL   FP '2,   PP T3 Neoplasma > 4 cm, atau DOI >10 mm T4 Penyebaran sedang atau Penyebaran lokal yang luas T4a Moderately advanced local disease, Bibir : Invasi, meliputi: x Cortical bone x Nervus Alveolar Inferior x Dasar mulut x Kulit wajah (dagu, hidung) Rongga Mulut : Invasi struktur : x Cortical bone of mandible or maxilla atau x Sinus maksilaris, atau x Kulit wajah Superficial erosion of bone/tooth socket (alone) by gingival primary is not sufficient to classify a tumor as T4. T4b Very advanced local disease Invasi Tumor : x Masticator space x Pterygoid plates x Skull base x Encases the internal carotid artery Nodul regional (N) Nx Tidak dapat dinilai No Tidak ada metastasis regional

Modul VII.4 ± Neoplasma Rongga Mulut 60 N1 Metastasis pada KGB ipsilateral, soliter, < 3 cm ENE (-) N2 Single ipsilateral node >3cm but <6cm in greatest dimension and ENE (-); Or Multiple ipsilateral LNs, none >6cm and ENE (-) Or Bilateral or contralateral LNs, none >6cm and ENE(-) N2a Metastasis pada KGB ipsilateral, soliter, > 3 cm sampai < 6 cm, ENE (-) N2b Metastasis pada KGB ipsilateral, multiple, < 6 cm, ENE (-) N2c Metastasis pada KGB bilateral atau kontralateral < 6 cm ENE (-) N3 LNs >6cm and ENE (-) Or Any node(s) and clinically overt ENE(-) N3a Metastasis pada KGB > 6 cm ENE (-) N3b Metastasis pada KGB manapun ENE (+) Metastasis jauh (M) M0 Tidak ada matastasis jauh M1 Metastasis jauh AJCC 8 th Prognostic Stage Groups T N M Staging T1 N0 M0 I T2 N0 M0 II T3 N0 M0 III T1,2,3 N1 M0 III T4a N0,1 M0 IV A T1,2,3,4a N2 M0 IV A Any T N3 M0 IV B T4b Any N M0 IV B Any T Any N M1 IV C Tatalaksana Keganasan Rongga Mulut berdasarkan ECOG Performance Scal

MODUL UTAMA ONKOLOGI BEDAH KEPALA LEHER TUMOR VASKULAR KEPALA LEHER MODUL VII.5.1 ANGIOFIBROMA NASOFARING BELIA EDISI III KOLEGIUM ILMU KESEHATAN TELINGA HIDUNG TENGGOROK BEDAH KEPALA DAN LEHER 2022

DAFTAR ISI A. WAKTU ........................................................................................................... 1 B. PERSIAPAN SESI ........................................................................................... 1 C. REFERENSI .................................................................................................... 1 D. KOMPETENSI ................................................................................................ 1 E. GAMBARAN UMUM .................................................................................... 2 F. CONTOH KASUS DAN DISKUSI ................................................................ 2 G. TUJUAN PEMBELAJARAN.......................................................................... 3 H. METODE PEMBELAJARAN ........................................................................ 3 I. EVALUASI ...................................................................................................... 6 J. INSTRUMEN PENILAIAN KOMPETENSI KOGNITIF .............................. 8 K. INSTRUMEN PENILAIAN PSIKOMOTOR ................................................. 8 L. DAFTAR TILIK ............................................................................................ 11 M. MATERI PRESENTASI................................................................................ 12 N. MATERI BAKU ............................................................................................ 16